Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen

Projekt D16:
Bedeutung des PAR-2 bei der neurogenen und kutanen Entzündung

Neuere Ergebnisse belegen, dass Proteasen wie Mastzell-Tryptase oder Thrombin als Signalmoleküle über die spezifischen Aktivierung von G Protein gekoppelten Protease-aktivierten Rezeptoren (PARs) wichtige Funktionen wie Entzündung, Wachstum, Apoptose und Motilität beeinflussen.

Wir konnten bislang zeigen, dass PAR2 die Freisetzung von Neuropeptiden wie SP und CGRP in sensorischen Nervenfasern induziert und die neurogene Entzündung in zahlreichen peripheren Organen reguliert. Eigene Untersuchungen konnten weiterhin darlegen, dass PAR2 in zahlreichen Zellen, u.a. der Haut, exprimiert wird, die bei der neurogenen Entzündung eine entscheidende Rolle spielen. Die intrakutane Applikation von PAR2-Agonisten führt zu einer stark vermehrten Ödembildung und Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten in vivo, was auf eine proinflammatorische Rolle für PAR2 bei entzündlichen Dermatosen hinweist. Am Maus-Modell der neurogenen Entzündung der Haut soll daher herausgearbeitet werden, ob Defekte bei der Initiierung oder Termination der neurogenen Entzündung zu unkontrollierten entzündlichen Reaktionen führt. Aufbauend auf diese Vorarbeiten sollen mit Hilfe von Wildtyp bzw. PAR2 knockout Mäusen (a) die Mechanismen, die zur Initiation bzw. Termination der neurogenen Entzündung führen, weiter charakterisiert werden, und (b) am Modell der experimentell-induzierten Kontaktallergie der Maus untersucht werden, ob PAR2 Agonisten in der Lage sind, die Entzündungsreaktion bei Hauterkrankungen in vivo zu regulieren. Neue Erkenntnisse über die Bedeutung von PAR2 beim Mechanismus der neurogenen Entzündung am Modell der Haut werden 1) ein besseres Verständnis über die Pathophysiologie dieser Erkrankungen hervorbringen und sollen 2) neue pharmakotherapeutische Möglichkeiten zur Behandlung von akuten bzw. chronischen Entzündungen, z.B. durch Modulatoren von Protease-aktivierten Rezeptoren, hervorbringen.

Beteiligte Wissenschaftler:

Priv.-Doz. Dr. Dr. M. Steinhoff, Univ.-Prof. Dr. T.A. Luger

Veröffentlichungen:

de Garavilla L, Vergnolle N, Young S, Ennes H, Steinhoff M, D'Andrea M, Meyer E, Wallace JL, Hollenberg M, Andrade-Gordon P, Bunnett NW (2001) Agonists of Protease-Activated Receptor 1 (PAR-1) Induce Inflammation by a Neurogenic Mechanism. Br J Pharmacol,133: 975-987

Shpacovitch V, Brzoska T, Bunnett NW, Sommerhoff C, Ansel J, Luger TA, and M Steinhoff (2002) Agonists of Protease-activated Receptor-2 Induce Cytokine Release in Human Dermal Microvascular Endothelial Cells. J Invest Dermatol,118: 480-485

Vergnolle N, Derian C, D'Andrea M, Steinhoff M, Andrade-Gordon P (2002) Characterization of thrombin-induced leukocyte rolling and adherence: a potential pro-inflammatory role for Proteinase-Activated Receptor-4 (PAR-4). J Immunol, 167: 2239-2247

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Steinhoff M, Neisius U, Ikoma T, Fartasch M, Heyer G, Luger TA, Skov P, and Schmelz M Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci, in press

Steinhoff M, Brzoska T, Luger TA (2001) Keratinocytes in Epidermal Immune Responses. Trends in Allergy & Clinical Immunology, 1: 469-476

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