Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Zell- und molekularbiologische Grundlagen der Entzündung

Projekt C23:
Untersuchungen zur Genexpression der myelo-spezifischen Proteine S100A8 und
S100A9 sowie zu ihrer Rolle in der frühen Phase der Entzündung

Die beiden Calcium-bindenden Proteine S100A8 und S100A9 gehören zu einer Gruppe niedermolekularer, die als S100-Proteinfamilie bezeichnet wird. Das besondere Interesse an diesen beiden S100-Proteinen leitet sich von den Beobachtungen ab, daß erhöhte Mengen dieser Proteine bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, wie chronische Bronchitis, cystische Fibrose und rheumatische Arthritis, im Serum gefunden werden, und S100A8- und S100A9-positive Phagozyten zu den früh infiltrierenden Zellen in entzündlichen Läsionen gehören. Es konnte von uns gezeigt werden, dass der S100A8/A9-Proteinkomplex ein Arachidonsäure-bindendes Protein darstellt. Die von uns erstmalig gezeigte Interaktion zwischen dem Fettsäuretransporter FAT/CD36 und den S100A8/A9-Arachidonsäure-Komplexen stellt eine neuartige Verknüpfung zwischen S100-Proteinen und der Pathogenese entzündlicher Reaktionen dar. S100A8/A9-Proteinkomplexe akkumulieren an Orten der Entzündung als Konsequenz einer spezifischen Sekretion aus aktivierten Phagozyten. Die funktionelle Aufklärung der Interaktion zwischen FAT/CD36 und S100A8/A9 könnte deshalb neue Einblicke in die molekularen Mechanismen der Initiation und Regulation der Entzündung geben. Ein weiteres Ziel des Teilprojektes ist die Untersuchung der Genregulation von S100A8 und S100A9 in myeloischen Zellen. Mittels klassischer Promotorstudien konnten von uns eine Reihe regulatorischer Sequenzen für die Genexpression von S100A8 und S100A9 identifiziert werden. Beide Proteine können vorwiegend in myeloischen Zellen nachgewiesen werden, und ihre Expression wird während der Myelopoese massiv herauf reguliert. Des weiteren liegen die Gene für S100A8 und S100A9 liegen im S100 Gencluster eng benachbart vor. Deshalb soll der S100A8/A9 Genlocus auf Nuclease-überempfindliche Regionen (“DNase I hypersensitive sites“, DHS) sowie auf eine “locus control region“ untersucht werden. Die Identifizierung und Einbeziehung von “locus control“-Regionen machen eine Expression der Konstrukte vom Ort ihrer Integration unabhängig und Gendosis-abhängig und damit berechenbarer. Diese regulatorischen Elemente sind möglicherweise für gentherapeutische Zwecke (z.B. bei der chronischen Granulomatosis oder der Leukozyten Adhäsions-Defizienz) geeignet.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Claus Kerkhoff, Dr. Wolfgang Nacken und Univ.-Prof. Dr. Clemens Sorg

Veröffentlichungen:

Sopalla, C., Leukert, N., Sorg, C., Kerkhoff, C. (2002) Evidence of the involvement of the unique C-tail of S100A9 in the binding of arachidonic acid to the heterocomplex S100A8/A9. Biol. Chem. 383: 1895-1905.

Kerkhoff, C., Hofmann, H.A., Vormoor, J., Melkonyan, H., Roth, J., Sorg, C., Klempt, M. (2002) Binding of two nuclear complexes to a novel regulatory element within the human S100A9 promoter drives the S100A9 gene expression. J. Biol. Chem. 274, 41879-41887.

Nacken; W., Roth, J., Sorg, C., Kerkhoff, C. (2002) S100A9: a myeloid S100 representative as a prominent player in innate immunity. Microsc. Res. Tech. (in press)