Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Zell- und molekularbiologische Grundlagen der Entzündung

Projekt C22:
Aktivierung und Regulation des
Formylpeptid-Rezeptors durch exogene und endogene Liganden

Bakterielle Peptide des Typs fMLF (formyl-Met-Leu-Phe) dirigieren als exogene Chemoattraktantien die Extravasation von Granulozyten und deren Migration an den Ort der Infektion. Hierbei wirken die Peptide über den in der Granulozytenmembran lokalisierten Formylpeptid-Rezeptor (FPR), dessen Aktivierung u.a. zu Umlagerungen im Aktin-Zytoskelett führt und so die für eine gerichtete Migration bedeutsame Polarisierung der Granulozyten bewirkt. Mit einem N-terminalen Peptid des Annexin I (AnxI) konnten wir kürzlich erstmals einen endogenen Liganden des FPR identifizieren, der in regulatorischer Weise in die fMLF-Aktivierung der Granulozyten und so deren Extravasation im fMLF-Gradienten eingreift. Dieser Befund sowie die kürzlich erfolgte Identifikation des FPR in nicht-hämatopoietischen Zellen sprechen für eine generellere Bedeutung des Rezeptors, die über die Regulation der Granulozytenmigration hinausgeht. Derartige weitergehende FPR-Funktionen sowie die Steuerung der FPR-Aktivität durch Bindung des exogenen (fMLF) im Vergleich zum endogenen (AnxI) Liganden sollen im vorgestellten Projekt untersucht werden. Hierzu wollen wir die durch FPR-Aktivierung initiierte Signaltransduktion und hieraus resultierende Veränderungen der Zellphysiologie in nicht-hämatopoietischen Zellen untersuchen, in denen wir den FPR nachgewiesen haben. Außerdem sollen die Internalisierung des FPR, sein endosomaler Transport und seine Rückführung zur Plasmamembran nach Bindung des fMLF bzw. des endogenen Liganden (AnxI) charakterisiert werden. Schließlich wollen wir durch rekombinante Expression größere Mengen des FPR für biochemische (Ligandenbindung) und strukturelle Analysen (Kristallstruktur in Zusammenarbeit mit einer anderen Gruppe) gewinnen. In der Summe versprechen wir uns von diesen Untersuchungen grundlegende Kenntnisse zur Bedeutung des FPR im Rahmen von entzündlichen und Akutphase-Prozesse.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. U. Rescher, Univ.-Prof. Dr. V. Gerke

Veröffentlichungen:

Rescher, U., Danielczyk, A., Markoff, A. and Gerke, V. (2002) Functional activation of the formyl peptide receptor by a new endogenous ligand in human lung A549 cells. J. Immunol. 169, 1500-1504.