Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Zell- und molekularbiologische Grundlagen der Entzündung

Projekt C21:
Modulation der Affinität und/oder Avidität von Integrinen durch
CD47 und u-PAR in vitro und in tierexperimentellen Modellen inflammatorischer Erkrankungen

Integrine steuern zentrale Prozesse bei der Entstehung von Gefäßerkrankungen. Die Regulation der Affinität und Avidität von Integrinen für ihre Liganden wird von Proteinen moduliert, mit denen Integrine cis-Interaktionen eingehen. Dazu gehören das Integrin-assoziierte Protein (CD47), welches zugleich ein Thrombospondin-Rezeptor ist, und der glycosylphosphatidylinositol-verankerte Urokinase-Rezeptor (u-PAR, CD87), welcher auch ein Vitronectin-Rezeptor ist. Diesem Projekt liegt die Arbeitsahypothese zugrunde, daß der Cross-Talk zwischen den beiden die Integrinfunktion modulierenden Achsen CD47/TSP-1/avb und u-PAR/ Vitronectin/MAC-1 bzw. avbeine wichtige Stellgröße für die Leukozytenextravasation ist. Da der Leukozytenextravasation zentrale Bedeutung für die Atherogenese sowie für das Reperfusionssyndrom nach Ischämie und die Enstehung des septischen Schockes zukommt, sollen die spezifischen Rollen und der Cross-Talk zwischen CD47 und u-PAR in Tiermodellen dieser Erkrankungen untersucht werden. Die CD47-Achse wird über Thrombospondin aktiviert. Vitronectin bindet an u-PAR. Daher soll untersucht werden, ob und wie die Interaktion der Integrin-assoziierten Proteine CD47 und u-PAR mit diesen Adhäsionsproteinen die Affinität und/oder Avidität des avbIntegrins für seine Liganden erhöht. Schließlich wollen wir den potentiellen therapeutischen Nutzen einer Therapie mit Thrombospondin-1 und mit Vitronectin, die in ihrer löslichen Form nur teilweise die Funktionen der Matrixformen reflektieren, in den inflammmatorischen Krankheitsmodellen evaluieren.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. G. Theilmeier, Univ.-Prof. Dr. H. van Aken, Univ.-Prof. Dr. B. Kehrel

Veröffentlichungen:

Jurk K, Clemetson KJ, de Groot PG, Brodde MF, Steiner M, Savion N, Varon D, Sixma JJ, Van Aken H, Kehrel BE. Thrombospondin-1 mediates platelet adhesion at high shear via glycoprotein Ib (GPIb): an alternative/backup mechanism to von Willebrand factor. FASEB J. 2003 (im Druck)

Lavhav J, Jurk K, Hess O, Barnes MJ, Farndale RW, Luboshitz J, Kehrel BE. Sustained integrin ligation involves extracellular free sulfhydryls and enzymatically catalyzed disulfide exchange. Blood 2002; 100:2472-2478.

Conway EM, Van de Wouwer M, Pollefeyt S, Jurk K, Van Aken H, De Vriese A, Weitz JI, Weiler H, Hellings PW, Schaeffer P, Herbert JM, Collen D, Theilmeier G. The lectin-like domain of thrombomodulin confers protection from neutrophil-mediated tissue damage by suppressing adhesion molecule expression via nuclear factor kappaB and mitogen-activated protein kinase pathways. J Exp Med. 2002;196:565-577

Theilmeier G, Verhamme P, Dymarkowski S, Beck H, Bernar H, Lox M, Janssens S, Herregods M-C, Verbeken E, Collen D, Plate K, Flameng W, Holvoet P: Hypercholesterolemia in minipigs impairs left ventricular response to stress - association with decreased coronary flow reserve and reduced capillary density. Circulation. 2002; 106(9): 1140-6.