Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Zell- und molekularbiologische Grundlagen der Entzündung

Projekt C16:
Funktionelle Charakterisierung des granulozyten-spezifischen,
calcium-bindenden Proteins S100A12

Die eingeschränkten Möglichkeiten zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei der juvenilen rheumatoiden Arthritis sind immer noch häufig mitverantwortlich für chronische Krankheitsverläufe oder unerwünschte Nebenwirkungen der Therapie. In Vorarbeiten konn ten wir zeigen, dass die Expression und die Serumkonzentrationen von zwei calcium-bindenden S100-Proteinen, MRP8 und MRP14, die spezifisch in Monozyten und Granulozyten exprimiert werden, im Verlauf dieser Erkrankungen eine deutlich zuverlässigere Aktivitätsbeurteilung erlauben als herkömmliche Entzündungsparameter. Im Rahmen dieser Arbeiten konnten wir ein drittes S100-Protein identifizieren, S100A12, das ausschließlich in Granulozyten exprimiert wird. Diesem calcium-bindenden Protein kommt eine von MRP8 und MRP14 unabhängige Funktion im Rahmen der Aktivierung von Granulozyten zu. Erste Ergebnisse belegen, daß auch S100A12 in erhöhten Konzentrationen im Serum und in der Synoviaflüssigkeit bei Patienten mit juveniler rheumatoider Arthri tis gefunden wird.

Das vorliegende Projekt soll zum einen die spezifische Funktion von S100A12 in der Signaltransduktion von Granulozyten analysieren. Hierzu sollen in einem ersten Ansatz mit verschiedenen Methoden spezifische Liganden für S100A12 identifiziert werden. Anschließend sollen diese Interaktionen auf ihre physiologische Relevanz überprüft werden. In einem zweiten, klinisch orientierten Teil soll die Fragestellung geklärt werden, ob sich anhand der Expression sowie der Serumkonzentrationen von S100A12 in verschiedenen Formen der juvenilen rheumatoiden Arthritis Aussagen über die Krankheitsaktivität ziehen lassen, die letzendlich zu einer besseren Steuerung der anti-entzündlichen Therapie verwendet werden können.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. J. Roth, Univ.-Prof. Dr. E. Harms

Veröffentlichungen:

Roth, J., M. Goebeler, and C. Sorg: S100A8 and S100A9 in inflammatory diseases. (letter) Lancet 357, 1041 (2001).

Schmidt, M., R. Gillitzer, A. Toksoy, E.-B. Bröcker, U. R. Rapp, R. Pauls, J. Roth, S. Ludwig, and M. Goebeler: Selective expression of calcium-binding proteins S100A8 and S100A9 in the keratogenous zone of hair follicles. J. Invest. Dermatol. 117, 748-750 (2001).

Thorey, I. S., J. Roth, J. Regenbogen, J.-P. Halle, M. Bittner, T. Vogl, S. Kaeseler, P. Bugnon, B. Reitmaier, S. Durka, A. Graf, M. Wöckner, N. Rieger, A. Konstantinow, E. Wolf, A. Goppelt, and S. Werner: The Ca2+-binding proteins S100A8 and S100A9 are encoded by novel injury-regulated genes. J. Biol. Chem. 276, 35818-35825 (2001).

Sampson B., P. Richmond, C. Sunderkötter, B. E Golden, J. H. Beattie, M. K Fagerhol, N. Klein, I. Z. Kovar, B. Wolska-Kusnierz, and J. Roth: Hyperzincaemia with hypercalprotectinaemia: A new disorder of zinc metabolism. Identification of calprotectin (S100A8/S100A9) as the zinc binding protein in patients with hyperzincaemia. Lancet 360, 1742-1745 (2002).

Wulffraat, N. M., P.J. Haas, M. Frosch, I. de Kleer, T. Vogl, D. Brinkman, P. Quartier, J. Roth and W. Kuis: Increased myeloid related protein 8 and 14 secretion reflects phagocyte activation and correlates with disease activity in juvenile idiopathic arthritis treated with autologous stem-cell transplantation. Ann. Rheuma. Dis. (in press, 2003).

Foell, D., T. Kucharzik, C. Sorg, W. Domschke, and J. Roth: “Neutrophil derived human S100A12 (EN-RAGE) is strongly expressed during chronic active inflammatory bowel disease.“ Gut (in press 2003).

Foell, D., F. Ichida, T. Vogl, R. Chen, T. Miyawaki, C. Sorg and J. Roth: "S100A12 (EN-RAGE): A novel serum marker in the monitoring of Kawasaki disease." Lancet (in press 2003).

Foell D, Ichida F, Vogl T, Chen R, Miyawaki T, Sorg C, Roth J (2003) S100A12 (EN-RAGE): A novel serum marker in the monitoring of Kawasaki disease. Lancet (in press).