Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen

Projekt B14:
Bedeutung der AP-2 vermittelten Gentranskription
für die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz

Die Transkriptionsfaktoren AP-2a und AP-2ß vermitteln eine Aktivierung der Gentranskription durch das AP-2 Element und sind in Prozesse der Zelldifferenzierung und Onkogenese involviert. Wir haben einen vermehrten Gehalt von AP-2a in menschlichen insuffizienten Herzen mit dilatativer Kardiomyopathie gemessen. Wir konnten seit Beginn der IZKF-Förderung zeigen, daß eine Stimulation des cAMP-abhängigen Signalweges eine vermehrte Expression von AP-2a und eine Aktivierung der durch das AP-2-Element vermittelten Transkription in Kardiomyozyten bewirkt und daß eine Überexpression von AP-2a in Kardiomyozyten Apop tose auslöst.

In diesem Projekt sollen die Hypothesen getestet werden, daß (I) eine Aktivierung der durch das AP-2-Element vermittelten Transkription durch AP-2a und AP-2ß zu der veränderten Genregulation bei Herzinsuffizienz beiträgt, daß (II) der die Expression von AP-2a regulierende Transkriptionsfaktor AP-2rep eine Aktivierung der AP-2-vermittelten Gentranskription am Herzen hemmt und daß (III) eine Hemmung der AP-2-vermittelten transkriptionellen Aktivierung durch Überexpression der repressorischen AP-2-Isoform AP-2aB oder von AP-2rep günstig auf die Entstehung oder Progression einer Herzinsuffizienz wirkt. Zu (I) und (II) sollen Mäuse mit herzspezifischem Knockout des AP-2a-Genes generiert werden. An den Herzen dieser Tiere und von AP-2ß- bzw. AP-2rep-defizien ten Mäusen, die uns durch Kooperation zur Verfügung stehen, sollen funktionelle Parameter und die Expression regulatorischer Proteine, auch nach ß-adrenerger Stimulation, untersucht werden. Zu (II) und (III) sollen die Effekte einer Überexpression von AP-2aB bzw. AP-2rep in transgenen Modellen und mit Hilfe viraler Vektoren charakterisiert werden, um eine Hemmung der myokardialen AP-2-vermittelten Transkription als möglichen therapeutischen Ansatz zu untersuchen.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. med. F. U. Müller, Univ.-Prof. Dr. med. W. Schmitz

Veröffentlichungen:

Müller FU, Boknik P, Knapp J, Linck B, Lüss H, Neumann J, Schmitz W (2001) Activation and inactivation of cAMP-response element-mediated gene transcription in cardiac myocytes. Cardiovasc. Res. 52, 95-102.

Mehrhof FB, Müller FU, Bergmann MW, Li P, Wang Y, Schmitz W, Dietz R, von Harsdorf R (2001) In cardiomyocyte hypoxia, insulin-like growth factor-I-induced antiapoptotic signaling requires phosphatidylinositol-3-OH-kinase-dependent and mitogen-activated protein kinase-dependent activation of the transcription factor cAMP response element-binding protein. Circulation 104, 2088-2094

Müller FU, Lewin G, Matus M, Neumann J, Riemann B, Wistuba J, Schütz G, Schmitz W. (2002) Impaired cardiac contraction and relaxation and decreased expression of sarcoplasmic Ca2+-ATPase in mice lacking the CREM gene. FASEB J (15 November 2002) 10.1096/fj.02-486fje