Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen

Projekt B13:
Identifikation und Analyse der Gene, die am Cholesterinefflux beteiligt sind,
am Beispiel der Tangier-Krankheit

Das Ziel dieses Projektes ist die genauere Untersuchung des durch das ABCA1-Gen wesentlich bestimmten sogenannten "Reversen Cholesterin Transports" (RCT), um neue Gene zu identifizieren, die als Ansatzpunkte für therapeutische Maßnahmen zur Steigerung des RCT genutzt werden können. Im RCT wird überschüssiges Cholesterin aus peripheren Zellen und insbesondere Makrophagen ABCA1-vermittelt auf ApoA-I transferiert. Die entstehenden Partikel werden durch weitere teils enzymatische Reaktionen zu reifen HDL umgebaut und das Cholesterin wird dann über verschiedene Wege verwertet oder entsorgt. ABCA1 bestimmt den entscheidenden Schritt am Beginn des RCT und ein Defekt dieses Gens führt homozygot zur HDL-Defizienz (Tangier Krankheit). Aus der Untersuchung von Familien mit mehreren Betroffenen desselben ABCA1-Defektes wurde außerdem deutlich, dass die phänotpyischen Konsequenzen jeweils eines bestimmten ABCA1-Defektes in signifikanter Weise übereinstimmen. Insbesondere gibt es Familien, in denen alle Betroffenen eine schwere Koronarsklerose entwickeln und andere Familien mit anderem ABCA1-Defekt, in denen keiner der Betroffenen Arteriosklerose aufweist. Durch Expressionsanalyse mit Affymetrix Chips wurden bereits zahlreiche Gene und ESTs identifiziert, die abhängig vom ABCA1-Defekt herauf- oder runterreguliert werden. Weitere Analysen von Patientenproben mit unterschiedlichen ABCA1-Defekten können u.U. auch die Gene aufzeigen, die für die Unterschiede im Phänotyp und z.B. für die Arteriosklerose verantwortlich sind. Die identifizierten Gene und ESTs sollen im Detail charakterisiert werden. Hierzu gehört die Bestimmung der jeweils kompletten cDNA, die Untersuchung der genomischen Struktur inklusive der Promotorsequenzen, sowie die Analyse der Proteinstruktur und Funktion.

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. Gerd Assmann und Dr. Stephan Rust

Veröffentlichungen:

Lorkowski S, Rust S, Engel T, Jung E, Tegelkamp K, Galinski EA, Assmann G, Cullen P (2001) Genomic sequence and structure of the human ABCG1 (ABC8) gene.Biochem Biophys Res Commun. 280: 121-31.

Uehara Y, Engel T, Li Z, Goepfert C, Rust S, Zhou X, Langer C, Schachtrup C, Wiekowski J, Lorkowski S, Assmann G, von Eckardstein A (2002) Polyunsaturated fatty acids and acetoacetate downregulate the expression of the ATP-binding cassette transporter A1. Diabetes 51: 2922-2928.