Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen

Projekt B12:
Bedeutung der natriuretischen Peptide (ANP, BNP)
zur Modulation des Zellwachstums im Herzen

Die Pathogenese der Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz als Komplikation der arteriellen Hypertonie ist möglicherweise multifaktoriell. Neben der mechanischen Belastung des Myokards scheint ein funktionelles Ungleichgewicht verschiedener lokaler Faktoren zur Regulation des Zellwachstums im Herzen eine wichtige pathophysiologische Rolle zu spielen. Ein früher Marker für die Herzhypertrophie ist die erhöhte kardiale Bildung der natriuretischen Peptide, atriales (ANP) und B-Typ natriuretisches Peptid (BNP). Deren spezifischer Rezeptor, die membranständige Guanylyl Cyklase A (GC-A) wird in Gefäßen, Niere, Nebenniere und auch im Herzen selbst, auf Kardiomyozyten und benachbarten Fibroblasten exprimiert. In Einklang mit publizierten Befunden beobachten wir an kultivierten Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten wachstumshemmende Effekte von ANP und BNP. Vermutlich haben diese Peptidhormone neben ihren bekannten endokrinen Effekten (Vasodilatation, Natriurese) auch autokrine/parakrine Wirkungen im Herzen selbst, so daß sie durch Hemmung von Prozessen, die zur Herzhypertrophie und kardialen Fibrose führen, einen protektiven Effekt ausüben. Klinische Studien belegen, daß die blutdrucksenkenden und natriuretischen Effekte von ANP und BNP in Patienten mit Herzhypertrophie/Herzinsuffizienz deutlich vermindert sind, möglicherweise durch eine Hemmung der GC-A. Es ist zu vermuten, daß dies weiterhin mit Veränderungen des Rezeptors im Herzen selbst einhergeht, was wiederum die Entwicklung der Herzhypertrophie und Fibrose beschleunigen könnte. In dem vorliegenden Projekt sollen die kardialen Effekte der natriuretischen Peptide und ihre Bedeutung bei der Entwicklung der Herzhypertrophie eingehend charakterisiert werden. Basis des Projektes bilden drei Maus-Modelle, in denen der ANP-Rezeptor genetisch, systemisch oder gewebespezifisch deletiert wurde.

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. M. Kuhn, Dr. R. Holtwick

Veröffentlichungen:

Holtwick R, Baba HA, Pierkes M, Gehrmann J, Risse D, Kuhn M (2002a) Left but not right cardiac hypertrophy in ANP-receptor deficient mice is prevented by AT1 receptor antagonist losartan. Journal of Cardiovascular Pharmacology 40: 725-734

Holtwick R, Gotthardt M, Skryabin B, Steinmetz M, Potthast R, Zetsche B, Hammer B, Herz J, Kuhn M (2002b). Smooth muscle - selective deletion of guanylyl cyclase-A prevents the acute but not chronic effects of ANP on blood pressure. Procceedings of the National Academy of Sciences USA 99: 7142-7147

Holtwick R, van Eickels M, Skryabin B, Baba HA, Bubikat A, Begrow F, Schneider MD, Garbers DL, Kuhn M (2003) Pressure - independent cardiac hypertrophy in mice with cardiomyocyte - restricted inactivation of the ANP-receptor, guanylyl cyclase-A. Journal of Clinical Investigation, in press