Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen

Projekt B9:
Herstellung und Charakterisierung von ABCG1- Nullmäusen

ABCA1-Defekte führen zu HDL-Defizienz, vorzeitiger Arteriosklerose und koronarer Herzkrankheit (Tangier-Krankheit). Das ABCA1-Gen kodiert für einen Cholesterintranslokator, der für die durch Apolipoprotein AI (Hauptstrukturprotein der HDL) stimulierte Sekretion des zellulären Cholesterins essentiell ist. Daneben unterscheidet man eine basale Cholesterinsekretion, die unabhängig von der extrazellulären Anwesenheit Apolipoprotein-AI-haltiger Lipoproteine erfolgt. Aus früheren Untersuchungen wurde deutlich, dass ABCA1-defiziente Zellen eine signifikante Restaktivität bezüglich der basalen Cholesterinsekretion besitzen. Der basale Cholesterin-Sekretionsweg wird eventuell durch einen mit dem ABCA1 verwandten ABC-Transporter, etwa dem ABCG1 (entspricht ABC8), vermittelt. So führt zum Beispiel eine Inhibition der ABCG1-Expression in Makrophagen durch Behandlung mit Antisense-Oligonukleotiden zu einer deutlichen Hemmung der basalen Cholesterinsekretion. Außerdem wurde bereits eine signifikante Hochregulation der ABCG1-Expression in ABCA1-defizienten Zellen aus Patienten mit Tangier-Krankheit nachgewiesen. Schließlich konnte gezeigt werden, dass die Expression des ABCG1-Gens äußerst sensitiv durch den zellulären Cholesterinbela dungszustand reguliert wird. Allerdings kennt man weder eine menschliche Erkrankung, die durch ABCG1-Mutationen hervorgerufen wird, noch steht ein Tiermodell für ABCG1-Defizienz zur Verfügung. Ziel dieses Projektes ist es deshalb, ein transgenes Mausmodell für ABCG1-Defizienz durch Gentargeting herzustellen und phänotypisch zu charakterisieren. Von diesem Ansatz erwarten wir, mehr über die Funktion des ABCG1 in vivo zu lernen und so zu wichtigen Schlussfolgerungen bezüglich protektiver Mechanismen der Arteriosklerose zu gelangen.

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. G. Assmann, PD Dr. U. Seedorf

Veröffentlichungen:

Fuchs M, Hafer A, Munch C, Kannenberg F, Teichmann S, Scheibner J, Stange EF, Seedorf U. Disruption of the sterol carrier protein 2 gene in mice impairs biliary lipid and hepatic cholesterol metabolism. J Biol Chem. 2001 Dec 21;276(51):48058-48065.

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Nofer JR, Levkau B, Wolinska I, Junker R, Fobker M, von Eckardstein A, Seedorf U, Assmann G. Suppression of endothelial cell apoptosis by high density lipoproteins (HDL) and HDL-associated lysosphingolipids. J Biol Chem. 2001 Sep 14;276(37):34480-34495.

von Eckardstein A, Schmiddem K, Hovels A, Gulbahce E, Schuler-Luttmann S, Elbers J, Helmond F, Bennink HJ, Assmann G. Lowering of HDL cholesterol in post-menopausal women by tibolone is not associated with changes in cholesterol efflux capacity or parao xonase activity. Atherosclerosis. 2001 Dec;159(2):433-439.

Engel T, Lorkowski S, Lueken A, Rust S, Schluter B, Berger G, Cullen P, Assmann G. The human ABCG4 gene is regulated by oxysterols and retinoids in monocyte-derived macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Oct 26;288(2):483-488.

Fobker M, Voss R, Reinecke H, Crone C, Assmann G, Walter M. Accumulation of cardi olipin and lysocardiolipin in fibroblasts from Tangier disease subjects. FEBS Lett. 2001 Jul 6;500(3):157-162.

Von Eckardstein A, Langer C, Engel T, Schaukal I, Cignarella A, Reinhardt J, Lorkowski S, Li Z, Zhou X, Cullen P, Assmann G. ATP binding cassette transporter ABCA1 modu lates the secretion of apolipoprotein E from human monocyte-derived macrophages. FASEB J. 2001 Jul;15(9):1555-1561.

Idel S, Ellinghaus P, Wolfrum C, Nofer JR, Gloerich J, Assmann G, Spener F, Seedorf U. Branched-chain fatty acids induce nitric oxide-dependent apoptosis in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2002; 277:49319-49325.

Has C, Seedorf U, Kannenberg F, Bruckner-Tuderman L, Folkers E, Folster-Holst R, Baric I, Traupe H. Gas chromatography-mass spec trometry and molecular genetic stu dies in families with the Conradi-Hunermann-Happle syndrome. J Invest Dermatol 2002, 118:851-858.

Uehara Y, Engel T, Li Z, Goepfert C, Rust S, Zhou X, Langer C, Schachtrup C, Wiekowski J, Lorkowski S, Assmann G, von Eckardstein A. Polyunsaturated fatty acids and acetoacetate downregulate the expression of the ATP-binding cassette transporter A1. Diabetes. 2002 Oct;51(10):2922-2928.

Zhou X, Engel T, Goepfert C, Erren M, Assmann G, von Eckardstein A. The ATP binding cassette transporter A1 contributes to the secretion of interleukin 1beta from macro phages but not from monocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(3):598-604. Nofer JR, Levkau B, Wolinska I, Junker R, Fobker M, von Eckardstein A, Seedorf U, Assmann G. Suppression of endothelial cell apoptosis by high density lipoproteins (HDL) and HDL-associated lysophingolipids. J Biol Chem 2001; 276:34480-34485.

Nofer JR, Junker R, Pulawski E, Fobker M, Levkau B, von Eckardstein A, Seedorf U, Assmann G, Walter M. High density lipoproteins induce cell cycle entry in vascular smooth muscle cells via mitogen activated protein kinase-dependent pathway. Thromb Haemost 2001; 85:730-735.

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