Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Signaltransduktionsmechanismen in der Gefäßwand

Projekt A11:
Charakterisierung der Rolle der "Inhibitor of apoptosis proteins" (IAPs)
in der Anti-Apoptose im Endothel und Herz

Die “Inhibitor of apoptosis proteins“ (IAPs) sind hochwirksame endogene Inhibitoren von Caspasen. Einige IAPs werden über den Transkriptionsfaktor NF-kB reguliert. Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung der IAPs als Vermittler der von uns beschriebenen NF-kB-abhängigen Protektion der Endothelzelle vor Apoptose, sowie die Aufklärung der daran beteiligten biologischen Funktionen der IAPs. Es soll geprüft werden, wie der positive Rückkopplungsmechanismus zwischen IAPs und NF-kB stattfindet, welche Signalwege daran beteiligt sind, und welche neuen anti-apoptotische Mechanismen sich dadurch definieren lassen. Die Bedeutung der von uns identifizierten proteolytischen Spaltung von xIAP durch Caspasen und dessen Phosphorylierung durch die Proteinkinase Akt für die Apoptose soll charakterisiert werden. Dazu gehören Untersuchungen der Auswirkungen der Spaltung und Phosphorylierung auf die anti-apoptotische, Caspase-inhibitorische und NF-kB-regulatorische Funktion von xIAP. Der Anteil von IAPs an der NF-kB-vermittelten Zellprotektion in vivo soll durch Kreuzung von IAP-knockout- mit NF-kB/lacZ-transgenen Mäusen geklärt, und die Regulation von IAPs bei pathophysiologischen Prozessen, bei denen endotheliale oder myokardiale Apoptose kausal am Krankheitsgeschehen beteiligt ist, untersucht werden.

Mit diesen Untersuchungen soll die Rolle des Zusammenspiels zwischen NF-kB und IAPs bei der Zellprotektion gegen Apoptose unter pathophysiologischen Bedingungen geklärt, sowie die molekularen Wirkmechanismen der IAPs und deren Spaltprodukte identifiziert werden. Die Beeinflussung dieser Mechanismen könnte neue Therapien bei menschlichen Erkrankungen ermöglichen, bei denen die Regulation der Apoptose und/oder der IAPs gestört ist und zum Krankheitsgeschehen beiträgt.

Beteiligte Wissenschaftler:

Priv.-Doz. Dr. Bodo Levkau, Univ.-Prof. Dr. G. Breithardt

Veröffentlichungen:

Levkau B, Garton KJ, Ferri N, Kloke K, Nofer JR, Baba HA, Raines EW, Breithardt G (2001) xIAP induces cell cycle arrest and activates NF-kB: new survival pathways disabled by caspase-mediated cleavage during apoptosis of human endothelial cells. Circ Res. 88: 282-290.

Nofer JR*, Levkau B*, Wolinska I, Junker R, Fobker M, von Eckardstein A, Seedorf U, Assmann G (2001) Suppression of endothelial cell apoptosis by high density lipoproteins (HDL) and HDL-associated lysosphingolipids. J Biol Chem. 276: 34480-5.

*equal contribution

Nofer RJ, Junker R, Pulawski E, Fobker M, Ellinghaus P, Levkau B, Eckardtein A, Seedorf U, Assmann G, Walter M. (2001) High density lipoproteins induce cell cycle entry in vascular smooth muscle cells via mitogen activated protein kinase-dependent pathway. Thromb Haemost. 85: 730-735.

Levkau B, Nofer JR, Wolinska I, Junker R, Fobker M, von Eckardstein A, Seedorf U, Assmann G (2001) Suppression of endothelial cell apoptosis by high density lipoproteins (HDL) and HDL-associated lysosphingolipids. J Biol Chem. 276:34480-5

Levkau B, Grabellus F, Sokoll A, Welp H, Schmid C, Deng MC, Takeda A, Breithardt G, Baba HA (2002) Reversible activation of Nuclear Factor-kB in human end-stage heart failure after left ventricular mechanical support. Cardiovasc Res. 53:124-30

Fischer JW, Kinsella MG, Levkau B, Clowes AW , Wight TN. (2001) Retroviral overexpression of decorin differentially effects the response of arterial smooth muscle cells to growth factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21: 777-784.

Schönherr E, Levkau B, Schaefer L, Kresse H, Walsh K. (2001) Decorin-Mediated Signal Transduction in Endothelial Cells. Involvement of Akt/Protein Kinase B in Up-Regulation of p21WAF1/CIP1 but not p27KIP1. J Biol Chem. 276: 40687-92.

Grabellus F*, Levkau B*, Sokoll A, Welp H, Schmid C, Deng MC, Takeda A, Breithardt G, Baba HA. (2002) Reversible activation of Nuclear Factor-kB in human end-stage heart failure after left ventricular mechanical support. Cardiovasc Res. 53: 124-130.

*equal contribution

Grabellus F, Schmid C, Levkau B, Breukelmann D, Halloran PF, August C, Takeda N, Takeda A, Wilhelm M, Deng MC, Baba HA. (2002) Reduction of hypoxia inducible heme oxygenase-1 after left ventricular mechanical support. J Pathol. 197: 230-237.

Ham C, Levkau B, Raines EW, Herren B. (2002) ADAM15 is an adherens junction molecule whose surface expression is driven by VE-Cadherin. Exp Cell Res. 279: 239-247

Svensson B, Peters M, König HG, Poppe M, Levkau B, Rothermundt M, Arolt V, Kögel D, Prehn JHM. (2002) Vascular Endothelial Growth Factor Protects Cultured Rat Hippocampal Neurons Against Hypoxic Injury via an Antiexcitotoxic, Caspase-Independent Mechanism. J Cereb Blood Flow Metab. 22:1170-5

Schonherr E, Levkau B, Schaefer L, Kresse H, Walsh K. Decorin affects endothelial cells by akt-dependent and -independent pathways. (2002) Ann N Y Acad Sci. 973:149-52.

Grabellus F, Schmid C, Levkau B, Stypmann J, Scheld HH, Baba HA. (2002) Myokardiale Veränderungen unter mechanischer linksventrikulärer Unterstützungstherapie. Myocardial alterations with mechanical left ventricular assist devices. Der Pathologe (published online 23.8.2002)

Levkau B, Kenagy RD, Karsan A, Weitkamp B, Clowes AW, Ross R, Raines EW. (2002) Activation of metalloproteinases and their association with integrins: an auxiliary apoptotic pathway in human endothelial cells. Cell Death Differ. 9:1360-7.