Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Signaltransduktionsmechanismen in der Gefäßwand

Projekt A10:
Untersuchung des adaptiven Gefäßremodelings in transgenen Mäusen mittels zeitlich gesteuerter Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen durch ein extern induzierbares Transgen

Das Ziel des hier dargelegten Projektes ist die Untersuchung der Fragestellung, welche Zusammenhänge zwischen dem Cell cycle (Re)-entry vaskulärer glatter Muskelzellen (SMC) und dem vaskulären Remodeling bei der embryonalen Entwicklung und nach Gefäßtraumatisierung bestehen. Dabei sollen Mechanismen aufgedeckt werden, die dem Verständnis von Cell Cycle Reentry und adaptivem Remodeling dienen und als Grundlage für zukünftige therapeutische Möglichkeiten dienen, adaptives Remodeling im Rahmen von Gefäßstenosierungen mit dem Ziel der Gefäßerweiterung zu induzieren. Die Untersuchungen sollen Aufschluß darüber geben, welcher Proliferations- und Differenzierungsstatus von SMC und welche extrazelluläre Matrix adaptives Remodeling ermöglicht. Um diese Zusammenhänge untersuchen zu können, soll aufbauend auf einem bereits bestehenden eigenen transgenen Mausmodell eine neue transgene Mauslinie geschaffen werden, die ein SV40 large T Antigen spezifisch in glatten Muskelzellen exprimiert und zusätzlich über ein extern induzierbares Promotersystem (Antiprogesteron RU486) induzierbar ist. Durch die induzierbare Expression von T Antigen können Zellzyklusinhibitoren wie pRb und p53 zu beliebigen Zeitpunkten in den glatten Muskelzellen inaktiviert werden, so dass zu beliebigen Zeitpunkten in vivo ein Cell cycle Reentry vaskulärer glatter Muskelzellen induziert werden kann. In in vivo Untersuchungen soll die Induktion von T Antigen zu verschiedenen Zeitpunkten prä und post partum sowie zu verschiedenen Zeitpunkten nach einem Gefäßtrauma erfolgen, um die Auswirkungen des Cell Cycle Reentry vaskulärer glatter Muskelzellen auf das Gefäßremodeling im Rahmen der Entwicklung und nach Gefäßtrauma untersuchen zu können. Für in vitro Untersuchungen steht eine transgene Zellinie mit temperaturinduzierbarem T Antigen zur Verfügung, so dass über Beeinflussung der Inkubationstemperatur die Auswirkungen der T Antigeninduktion untersucht werden können.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. J. Sindermann, PD Dr. G. Plenz

Veröffentlichungen:

Sindermann JR, Skaletz-Rorowski A, Bartels A, Hohage H, Plenz G, Schmidt A, Breithardt G (2002). Paclitaxel and cyclosporine A show supra-additive antiproliferative effects on vascular smooth muscle cells by activation of the protein kinase C pathway. Basic Res Cardiol 97: 125-131.

Sindermann JR, Smith J, Köbbert C, Plenz G, Skaletz-Rorowski A, Solomon JL, Fan L, March KL (2002). Direct evidence for the importance of p130 in injury response and arterial remodeling following carotid artery ligation. Cardiovasc Res 54: 676-683.

Sindermann JR, Babij P, Klink JC, Kobbert C, Plenz G, Ebbing J, Fan L, March KL (2002). Smooth muscle-specific expression of SV40 large TAg induces SMC proliferation causing adaptive arterial remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283: H2714-24.1.

Sindermann JR, Köbbert C, Bauer F, Walker T, Plenz G, Breithardt G, March KL. Role of pRb family members in injured carotid arteries. J Vasc Res, im Druck

Müller-Tidow C, Kiehl M, Sindermann JR, Probst M, Banger N, Zühlsdorf M, Chou TC, Berdel WE, Serve H, Koch OM. Synergistic growth inhibitory effects of interferon-a and lovastatin on bcr-abl positive leukemic cells, Int J Oncol, im Druck

Plenz G, Deng MC, Robenek H, Völker W (2003). Vascular collagens. Spotlight on the role of type VIII collagen in atherogenesis. Atherosclerosis 166:1-11

Spanbroek R, Gräbner R, Lötzer K, Hildner M, Urbach A, Rühling K, Cohnert TO, Wahlers T, Zieske A, Plenz G, Robenek H, Salbach P, Kühn H, Rodmark O, Samuelsson B, Habenicht JR (2003). The 5-Lipoxygenase pathway constitutes circuits of inflammation during human atherogenesis. PNAS USA 100:1238-1243