Klinische und experimentelle Neuroimmunologie:
Rolle von Mikrogliazellen und Makrophagen in der
Pathogenese neurologischer Krankheiten

Die Forschungsarbeiten der neuroimmunologischen Gruppe befassen sich überwiegend mit der pathogenetischen Bedeutung von Makrophagenpopulationen in der Pathogenese neurologischer Krankheiten und deren diagnostischen Nutzbarkeit in Biopsaten. Hierbei stehen die Schlaganfallforschung und die Erforschung entzündlicher Neuropathien im Vordergrund.

Im peripheren Nervensystem kommt es nahezu bei allen Krankheiten und nach einer traumatischen Schädigung zu einem massiven Einstrom von Makrophagen aus dem Blut, die eine zentrale Rolle nicht nur in der Abräumreaktion, sondern auch in der zellulären Regulation und der Nervenregeneration spielen. Daneben gibt es auch eine Population lokaler, im peripheren Nerv vor Ort sich aufhaltender Makrophagen. Deren Funktion war nahezu unbekannt, da man sie bislang nicht von hämatogenen Makrophagen unterscheiden konnte. Sie sind jedoch von potentieller Wichtigkeit, da es auch im zentralen Nervensystem mit den Mikrogliazellen eine lokale Population makrophagenähnlicher Zellen gibt. Mikrogliazellen werden bei nahezu allen Hirnkrankheiten extrem rasch aktiviert und übernehmen mutmaßlich eine bedeutende regulatorische Funktion.

Wir haben durch Transplantation von Knochenmark nicht transgener Mäuse und Ratten in transgene Tiere Knochenmarkchimären erzeugt, die anhand des Transgens eine Unterscheidung zwischen residenten und hämatogenen Makrophagen erlauben. Im peripheren Nervensystem konnten wir so erstmals zeigen, daß residente Makrophagen extrem früh aktiviert werden und, ähnlich der Mikroglia des ZNS, mutmaßlich von kritischer Bedeutung in der dann folgenden zellulären pathogenetischen Kaskade sind. In einem experimentellen Modell des Hirninfarkts fanden wir in ähnlicher Weise, daß die Rolle ortsständiger Mikrogliazellen insbesondere in den Frühstadien der Infarktentwicklung weit bedeutender ist als diejenige hämatogener Makrophagen. Lokale Makrophagenpopulationen sind daher auch ein attraktives therapeutisches Ziel. Darüber hinaus haben sich Differenzierungsantigene von Makrophagen auch in der klinischen Diagnostik von Nervenbiopsaten als nützlich erwiesen.

Aktuelle Projekte befassen sich mit der Charakterisierung unterschiedlicher residenter Makrophagenpopulationen des peripheren Nerven in vitro und der weiteren funktionellen Charaktersisierung residenter und hämatogener Makrophagen in Krankheitsmodellen des Hirninfarkts und peripherer Neuropathien. Ziel ist neben der Aufklärung der neurobiologischen Grundlagen der Krankheitsentstehung die Entdeckung neuartiger, auf Makrophagen ausgerichteter Therapieverfahren.

Neben diesen experimentellen Studien nimmt die Arbeitsgruppe und die neuromuskuläre Ambulanz noch an klinischen Studien im Rahmen von Kooperationsprojekten teil, überwiegend auf dem Gebiet der Myasthenia gravis und der Amyotrophen Lateralsklerose.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft (Ki 532/3-1 und 3-2); IMF (Ki 1 2 98 11); IZKF (Teilprojekt G5, ab 6/01)

Beteiligte Wissenschaftler:

Priv.-Doz. Dr. Reinhard Kiefer, Dr. Michael Besselmann, Dr. Christine Leonhard, Dr. Marcus Müller, Dr. Matthias Schilling

Veröffentlichungen:

Kieseier, B.C., R. Kiefer, J.M. Clements, T. Schweitzer, A.J.H. Gearing, K.V. Toyka und H.-P. Hartung: Matrix metalloproteases-9 and -7 are regulated in adoptive transfer experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain 1998, 121:159-166

Kiefer, R., B.C. Kieseier, W. Brück, H.-P. Hartung und K.V. Toyka: Macrophage differentiation antigens in acute and chronic autoimmune polyneuropathies. Brain 1998, 121:469-479

Kiefer, R. und E.B. Ringelstein: Myasthene Krise und Intensivtherapie der Myasthenia gravis. Z. Herz-, Thorax-, Gefäßchir. 1998, 12:276-281

Kiefer, R., T. Schweitzer, S. Jung, K.V. Toyka und H.-P. Hartung: Sequential expression of transforming growth factor-ß1 by T-cells, macrophages and microglia in spinal cord during autoimmune inflammation. J. Neuropath. Exp. Neurol. 1998, 57:385-395

Kuhlenbäumer, G., P. Young, R. Kiefer, V. Timmerman, J.F. Wang, J.M. Schroeder, J. Weis, E.B. Ringelstein, C. Van Broeckhoven und F. Stoegbauer: A second family with autosomal dominant burning feet syndrome. Ann N.Y.Acad.Sci. 1999, 883:445-448

Stoegbauer, F., P. Young, G. Kuhlenbäumer, R. Kiefer, V. Timmerman, E.B. Ringelstein, J.F. Wang, J.M. Schroeder, C. Van Broeckhoven und J. Weis: Autosomal dominant burning feet syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999, 67:78-81

Kiefer, R., F. Dangond, M. Müller, K.V. Toyka, D.A. Hafler und H.P. Hartung: Enhanced B7 costimulatory molecule expression in inflammatory human sural nerve biopsies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 69:362-368

Christiansen S., A. Marx, R. Kiefer, H.H. Scheld und M. Semik: Small thymomas and myasthenia gravis: a poorly understood association. Thorac Cardiovasc Surg 2000, 48:109-111

Hoffacker, V., A. Schultz, J.J. Tiesinga, R. Gold, B. Schalke, W. Mix, R. Kiefer, H.K. Müller-Hermelink und A. Marx: Thymomas alter the T-cell subset composition in the blood: a potential mechanism for thymoma-associated autoimmune disease. Blood 2000, 96:3872-3879

Müller, M., K. Wacker, W.F. Hickey, E.B. Ringelstein und R. Kiefer: Colocalization of multiple antigens and specific DNA: a novel method using methyl methacrylate embedded semithin serial sections and catalyzed reporter deposition. Am. J. Pathol. 2000, 157:1829-1838

Kiefer, R., B.C. Kieseier, G. Stoll und H.P. Hartung: The role of macrophages in immune-mediated damage to the peripheral nervous system. Prog. Neurobiol. 2001, 64:109-127