Pathophysiologie der akuten Pankreatitis

Es wir angenommen, daß die akute Pankreatitis eine Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse darstellt. Wir haben in unseren Arbeitsgruppen die wichtigsten Tiermodelle der experimentellen Pankreatitis etabliert und die initialen pathophysiologischen und zellbiologischen Ereignisse, die zur Pankreasnekrose führen, charakterisiert. Dabei haben wir neue Methoden entwickelt, die es nicht nur erlauben, die intrazelluläre Aktivierung von Verdauungsproteasen auf ultrastruktureller Ebene zu lokalisieren, sondern diese Aktivierung auch in lebenden Zellen erstmals zu quantifizieren. Unsere bisherigen Experimente haben gezeigt, daß die intrazelluläre Trypsinogenaktivierung im gleichen membranumschlossenen intrazellulären Kompartiment beginnt, in dem auch die Kolokalisation von Cathepsinen mit Zymogenen nachgewiesen werden kann und daß diese Proteasenaktivierung eine direkte Zellschädigung zur Folge hat. Die subzelluläre Umverteilung von Cathepsin B ist aber alleine nicht ausreichend, um eine vorzeitige Trypsinogenaktivierung auszulösen. In weiteren Studien haben wir einen neuen, spezifischen Assay zur Quantifizierung der Trypsinaktivität im Pankreasgewebe mittels neuartiger, fluorogener, Rhodamin-110-substituierter Peptid-Substrate entwickelt. Hiermit konnten wir zeigen, daß nach einer supramaximalen Caerulein-Stimulation von isolierten Azini zwar eine intrazelluläre Trypsinogenaktivierung erfolgt, daß diese aber durch bisher zur Verfügung stehende Cathepsin-B-Inhibitoren nicht hemmbar ist.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M.M. Lerch, Dr. F.C. Mooren, Dr. J. Schnekenburger, Dipl.-Chem. M. Ruthenbürger, Prof. Dr. Dr. h.c. W. Domschke

Veröffentlichungen:

Krüger, B., E. Albrecht, M.M. Lerch: The role of intracellular calcium signaling in premature protease activation and the onset of pancreatitis. Am J Pathol 157:43-50 (2000).

Halangk, W., M.M. Lerch, B. Brandt-Nedelev, W. Roth, M. Ruthenbuerger, T. Reinheckel, W. Domschke, H. Lippert, C. Peters, J. Deussing: Role of cathepsin B in intracellular trypsinogen activation and the onset of acute pancreatitis. J Clin Invest 106:773-781 (2000).

Mooren, F., S. Turi, D. Günzel, W.R. Schlue, W. Domschke, J. Singh, M.M. Lerch: Calcium-magnesium interactions in pancreatic acinar cells. FASEB Journal 15:660-672 (2001).

Krüger, B., I.A. Weber, E. Albrecht, F.C. Mooren, M.M. Lerch: Effect of hyperthermia on premature intracellular trypsinogen activation in the exocrine pancreas. Biochem Biophys Res Comm 282:159-165 (2001).