Regulation von Zell-Zell-Interaktionen im Pankreas durch Protein-Tyrosin-Phosphatasen

Das exokrine Pankreas setzt sich überwiegend aus Azinuszellen und Gangzellen zusammen. Die homologen und heterologen Zell-Zell-Kontakte zwischen diesen beiden epithelialen Zellarten sind Voraussetzung für die Enzym-, Bicarbonat- und Wassersekretion, sowie für die embryonale Entwicklung und Differenzierung des Organs. Wir konnten zeigen, daß Adherens Junctions zwischen Azinuszellen in vivo unter supramaximaler Stimulation reversibel dissoziieren und in vitro die Proteine des Cadherin/Catenin Komplexes mit Protein-Tyrosin-Phosphatasen assoziieren. In weiteren Untersuchungen haben wir die intrazellulären Signal- und Aktivierungsmechanismen untersucht, die einerseits zur Dissoziation der Adherens Junctions führen und andererseits die Aktivität von Protein-Tyrosin-Phosphatasen beeinflussen. Wir haben die Zielproteine des Cadherin/Catenin Komplexes identifiziert, die durch spezifische Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTP-a und PTP SHP-1) zu definierten Zeitpunkten der Assoziation und Dissoziation der Zell-Zell-Kontakte gebunden werden. Dabei konnten wir zeigen, daß die untersuchten Bestandteile des Cadherin/Catenin Komplexes als Substrat für eine Dephosphorylierung durch PTP dienen. In einem Differenzierungsmodell für Azinuszellen und einem Differenzierungsmodell für epitheliale Gangzellen, konnten wir zeigen, daß sowohl die Zell-Adhäsionsproteine als auch die Protein-Tyrosin-Phosphatasen in unterschiedlichen Differenzierungsstadien in vitro differentiell exprimiert werden. Wir konnten belegen, daß auch die Differenzierung von Karzinomzellen, die sich von humanem Gangepithel des Pankreas ableiten, in vivo entscheidend von der Expression, aber auch von der intrazellulären Lokalisation von Zell-Adhäsionsproteinen (z. B. p120-Catenin) abhängt.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M.M. Lerch, Dr. J. Schnekenburger, Dr. F.U. Weiss, Dr. J. Mayerle, Prof. Dr. Dr. h.c. W. Domschke

Veröffentlichungen:

Schnekenburger, J., J. Mayerle, P. Simon, W. Domschke, M.M. Lerch: Protein tyrosine dephosphorylation and the maintenance of cell adhesions in the pancreas. Ann New York Acad Sci 880:175-178 (1999).

Lerch, M.M., M.P. Lutz, H. Weidenbach, F. Müller-Pillasch, T.M. Gress, J. Leser, G. Adler: Dissociation and reassembley of Adherens Junctions during early secretagogue-induced pancreatitis. Gastroenterology 113:1355-1366 (1997).

Lehnert, L., M.M. Lerch, Y. Hirai, M.-L. Kruse, W. Schmiegel, H. Kalthoff: Autocrine stimulation of human pancreatic duct-like development by soluble isoforms of epimorphin in vitro. J Cell Biol 152:911-921 (2001).

Lammers, R., M.M. Lerch, A. Ullrich: The carboxy-terminal residue of protein-tyrosine-phosphatase alpa mediates association with focal adhesion plaques. J Biol Chem 275:391-3396 (2000).