Untersuchungen zur Apoptoseregulation in humanen Monozyten

Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe zur antiinflammatorischen Wirkung von Zytokinen auf Monozyten zeigen, daß die Zytokine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-10 (IL-10) Apoptose in humanen Monozyten induzieren. Die antiinflammatorische Kapazität dieser beiden Zytokine lässt sich daher zumindest zum Teil über diesen Mechanismus erklären. Bei der Apoptoseinduktion existieren jedoch offensichtlich unterschiedliche Signaltransduktionswege. Während die durch IL-10 induzierte Apoptose den CD95-Signaltransduktionsweg mit Aktivierung der Caspase-8 involviert, verläuft die IL-4 vermittelte Apoptose CD95-unabhängig. CD14 spielt bei der IL-4-vermittelten Apoptose eine bedeutende Rolle. IL-4 führt primär zu einer Herabregulation von CD14 in Monozyten und involviert einen CD95-unabhängigen Signaltransduktionsweg mit mitochondrialer Freisetzung von Cytochrom c und einer Aktivierung der Caspasen-9 und -3. IL-10 dagegen induziert in einer frühen Phase die Annexin-14 Expression auf Monozyten, und erst zu einem späteren Zeitpunkt - nach Ablauf der CD95-vermittelten Apoptosekaskade - wird eine verminderte Expression von CD14 beobachtet. Wir konnten ferner zeigen, daß eine Induktion der Monozytenapoptose nicht nur durch regulatorische Zytokine, sondern auch durch Glukokortikoide (GC) vermittelt wird und offensichtlich ein wichtiges antiinflammatorisches Prinzip darstellt. Nach Behandlung von peripheren Monozyten mit pharmakologischen Konzentrationen von verschiedenen GC kommt es zu einer Aktivierung von CD95 und CD95-Ligand auf der Zellmembran. Durch Zell-Zell-Kontakte und vermutlich auch durch das von Monozyten nach Steroidbehandlung sezernierte, lösliche CD95 and CD95L kommt es dann zu einer CD95/CD95L-Bindung mit Aktivierung des CD95-Signaltransduktionsweges in Monozyten. Dabei wird ein apoptotischer Todeskomplex im Bereich der Zellmembran aktiviert und es resultiert eine Aktivierung von Procaspase 8 über die Intermediärprodukte p43/p41. Hierdurch wird das apoptotische Signal weitergeleitet. Nach Aktivierung der Initiatorcaspase-8 wird nachfolgend Caspase 3 aktiviert. Eine Spaltung von PARP führt für die Monozyten unwiederruflich zur Apoptose. GC-induzierte Monozytenapoptose konnte neben der Annexin-V Bindung auch mit Hilfe der Transmissionselektronenmikroskopie, des DNA-ladderings sowie der TUNEL-Färbung nachgewiesen werden.

Beteiligte Wissenschaftler:

Priv.-Doz. Dr. T. Kucharzik, Dr. A. Lügering, Dr. M. Schmidt, Priv.-Doz. Dr. N. Lügering, Prof. Dr. Dr. h.c. W. Domschke

Veröffentlichungen:

Schmidt, M., N. Lugering, H.G. Pauels, K. Schulze-Osthoff, W. Domschke, T. Kucharzik: IL-10 induces apoptosis in monocytes involving the CD95 receptor/ligand pathway. Eur J Immunol 30:1769 (2000).

Schmidt, M., H. G. Pauels, N. Lugering, A. Lugering, W. Domschke, T. Kucharzik: Glucocorticoids induce apoptosis in human monocytes: potential role of IL-1 beta. J Immunol 163:3484 (2000).