Untersuchungen zur Wechselwirkung zwischen B-Zell Tumoren und tumorspezifischen T-Zellen; Analyse der zellulären Mechanismen tumorspezifischer Immunsuppression; Entwicklung von Strategien zur immunologischer Intervention

Tumoren der B-Zell Reihe sind durch die Expression idiotypischer Determinanten potentiell immunogen. Zur Analyse immunologischer Basisparameter im Verlauf des Tumorwachstums wurde ein etabliertes murines Tumor-Modell auf der Basis des BALB/c-Plasmozytoms ADJ-PC-5 eingesetzt. Das progressive Wachstum des Plasmozytoms ADJ-PC-5 in syngenen Rezipienten wird in frühen Tumorstadien von einer parallelen Immunantwort begleitet, welche von tumorspezifischen CD8-positiven T-Zellen getragen wird. Diese tumorspezifischen T-Zellen besitzen einen exklusiven Tc1-Phänotyp und unterdrücken systemisch das Wachstum experimenteller Metastasen des Tumors. Natürliche Killerzellen spielen im Rahmen der begleitenden Immunantwort nur eine untergeordnete Rolle. In späteren Tumorstadien bricht diese systemische Tumorimmunität wieder zusammen, einhergehend mit einem beschleunigten Tumorwachstum und einer zunächst reversiblen, später irreversiblen Suppression der tumorspezifischen T-Zellen. Die Analyse der Suppressionsmechanismen in späten Tumorstadien wurde im Berichtszeitraum auf die von den Tumorzellen produzierten Zytokine IL-10 und TGF-b fokussiert. Beide Zytokine erwiesen sich im Rahmen von in vivo-Blockierungsexperimenten und bei der Verwendung gentechnisch veränderter ADJ-PC-5 Tumorlinien als irrelevant für die beobachtete Suppression. Im Gegenteil erwies sich das von den Tumorzellen produzierte IL-10 als essentiell für die Auslösung der begleitenden Immunantwort in frühen Tumorstadien. Als entscheidender Suppressionsfaktor in späten Tumorstadien konnte in der Folge Prostaglandin-E2 identifiziert werden, welches nicht von den Tumorzellen selbst produziert wird, sondern im Rahmen von bystander-Reaktionen durch Makrophagen. Ausschlaggebend ist hierbei das induzierbare Cyclooxygenase-Isoenzym Cox-2. Die Blockierung der Prostaglandin-Synthese durch Cyclooxygenase-Inhibitoren in vivo führt zu einem signifikant verlangsamten Tumorwachstum und einer deutlichen Herauszögerung der tumorbedingten Immunsuppression. Die eingesetzten Inhibitoren zeigen dabei keinen direkten toxischen Effekt auf die Tumorzellen. Cyclooxygenase-Inhibition stellt daher möglicherweise einen vielversprechenden Weg zur unterstützenden Therapie hämatologischer Malignome dar. Der zukünftige Forschungsschwerpunkt zielt konsequenterweise auf die pharmakologische Beeinflussung von Cox-1 und Cox-2 im Rahmen der Progression verschiedener hämatologischer Malignomentitäten in murinen und humanen Tumormodellen ab.

Drittmittelgeber:

Wilhelm Sander-Stiftung

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. E. Kölsch, Dr. H.-G. Pauels, Dr. S. Bexten, Dipl.-Biol. C. Specht

Veröffentlichungen:

Specht, C., S. Bexten, E. Kölsch, H.G. Pauels: Prostaglandins, but not tumor-derived IL-10, shut down concomitant tumor-specific CTL responses during murine plasmacytoma progression. Int. J. Cancer 91, 705-712, 2001