Untersuchungen über die Regulation der IgE Antikörperantwort im Hinblick auf mögliche Desensibilisierungsstrategien

Zum jetzigen Zeitpunkt sind bei weitem nicht alle Hintergründe und Mechanismen, die bei Therapien zur Desensibilisierung Einfluss haben, erkannt und erforscht. Mit Hilfe des innerhalb dieses Projektes eingesetzten murinen Modells der antigeninduzierten IgE-Produktion in Abhängigkeit von der applizierten Antigendosis bietet sich die Möglichkeit einer detaillierten Studie einiger Aspekte, die der IgE-Regulation zugrunde liegen. Eine Immunisierung sogenannter "high-responder"-Mäuse mit niedrigen Dosen des stark immunogenen Proteinantigens KLH resultiert in der Bildung hoher IgE-Titer (K01-Mäuse) in vivo, während nach hochdosiger Immunisierung niedrige IgE-Titer (K100-Mäuse) produziert werden. Zur weiteren Analyse einer möglichen Basis dieses Phänomens wurde die Differenzierung von T-Helferzellen in den beiden Immunisierungsgruppen untersucht. Die Immunantworten sowohl der K01- als auch der K100-Mäuse basieren auf einer Th2-Polarisierung der T-Helferzellen. Restimulierte Milzzellen beider Immunisierungsgruppen produzieren in vitro die Th2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-10, nicht aber die Th1-assoziierten Zytokine IFN-g und IL-12. Ein weiterer Schwerpunkt lag in der Charakterisierung gegenregulierender CD8⁺ T-Zellen. Tatsächlich konnten CD8⁺ T-Zellen speziell im Fall der K100-Mäuse als IgE supprimierende Zellpopulation identifiziert werden. Das im Verlauf der spezifischen Immuntherapie induzierte Zytokin IL-10 supprimiert im KLH-Modell die IgE-Produktion in vivo und in vitro. Eine IL-10-Defizienz resultiert ferner in einer Erhöhung des Verhältnisses von CD4⁺:CD8⁺ Gedächtnis-T-Zellen in vivo. Diese Konstellation fördert die IgE-Expression aufgrund der Fähigkeit der CD4⁺ T-Zellen zur B-Zellhilfe, während CD8⁺ T-Zellen suppressive Kapazität besitzen. Mit Hilfe von T-/B-Zell-Kokulturen konnten kostimulatorische Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und CD4⁺ T-Zellen aufgeklärt werden, die zur Induktion der IgE-Produktion führen. Kostimulatorische Interaktionen der Rezeptor-Ligandenpaare CD28/CD86 und CD21/CD23 steuern eine erhöhte IgE-Produktion. Die im Rahmen dieses Projektes gewonnenen Daten über die regulatorische Kapazität verschiedener Zellpopulationen, die über Zytokine und kostimulatorische Wechselwirkungen vermittelt wird, die zu einer Modulation der antigenspezifischen IgE-Produktion führt, können zum besseren Verständnis allergischer Erkrankungen führen und bieten möglicherweise neue Ansatzpunkte zur spezifischen Immuntherapie von Atopien. Mit diesen Untersuchungen endet das durch die Deutsche Forschungsgesellschaft geförderte Projekt.

Drittmittelgeber:

DFG, Normalverfahren

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. E. Kölsch, Dr. V. Arps, Dr. S. Sudowe

Veröffentlichungen:

Sudowe, S., V. Arps, T. Vogel, E. Kölsch: The role of interleukin-4 in the regulation of sequential isotype switch from immunoglobulin G1 to immunoglobulin E antibody production. Scand. J. Immunology 51, 461-471, 2000.

Arps, V.E. Kölsch: The role of interleukin-10 in the generation of CD4⁺ and CD8⁺ memory T cells (expressing a CD44+, CD62L¯ phenotype) and their contribution to the regulation of immunoglobulin E antibody formation. International Archives of Allergy and Immunology, submitted 2001.