T Suppressor Zellen als Komponenten der Homöostase des Immunsystems

Zahlreiche immunologisch relevante Antigene besitzen Kohlenhydrahtstrukturen. So ist beispielsweise bei kapselbildenden Bakterien die Polysaccharidkapsel von entscheidender Bedeutung für die Pathogenität und Immunogenität dieser Organismen; nur wenn Antikörper gegen die spezifischen Kohlenhydratstrukturen der Kapsel gebildet werden, ist eine Komplement-vermittelte Lyse der Bakterien möglich. Exemplarisch für Immunantworten gegen diese konservierten hochrepetetiven Polysaccharidantigene wurde die Immunantwort gegen das Antigen a(1®3) Dextran aus Leukonostok mesenteroides NRRL B1355S untersucht. Dieses Dextran besteht zu 45% aus a(1®3) glykosidischen Bindungen, die die antigene Determinante des Moleküls darstellen und wird den sog. "thymusunabhängigen" (TI) Antigenen (Typ II) zugeordnet, ist also in der Lage, B Zellen ohne T Zell Hilfe zu aktivieren. Immunantworten gegen TI Antigene unterscheiden sich in wesentlichen Punkten von denen gegen Proteinantigene. Obgleich die Immunantwort gegen Dextran ohne T Helferzellen abläuft, unterliegt die humorale Immunantwort einer restriktiven T Zellkontrolle. So wird in euthymischen BALB/c Mäusen die Isotypenverteilung durch T Suppressorzellen (repräsentativ ist der T Zell Klon 178-4 Ts) vor allem auf die Bildung von IgM begrenzt, die für die Bildung Dextran-spezifischer IgG Antikörper verstummen zu einem großen Teil in einem Zustand der Anergie. Die wenigen gebildeten IgG Antikörper sind strukturell identisch, sie tragen ausnahmslos den J558 Idiotypen. Hierbei besteht eine sehr enge, vermutlich genetisch determinierte Wechselwirkung zwischen Dextran-spezifischen B Zellen und ihren Idiotyp-spezifischen regulatorischen Ts Zellen. Die T/B Zell Interaktion erfolgt hierbei über ein MHC Klasse II (I-E^d) präsentiertes Peptid der CDR3 Region der schweren Kette des J558 Idiotyps, was - zusammen mit einer Costimulation über CD28/B7-1 Wechselwirkungen - zu einer Aktivierung der regulatorischen 178-4 Ts analogen T Zellen und somit zu einer Dominanz des J558 Idiotyps führt. Diese strukturelle Homogenität der Dextran-spezifischen IgG Antikörper wird durch einen Ausfall der T Zellkontrolle aufgehoben. So ist die anti-Dextran Antwort in athymischen BALB/c nu/nu Mäusen durch ein breites Spektrum strukturell unterschiedlicher IgG Antikörper verschiedenster Idiotypen gekennzeichnet. Darüber hinaus ist bei der Kultur aufgereinigter naiver B Zellen nach einem Klassenwechsel in vitro ebenfalls eine hohe Diversität unter den Dextran-spezifischen IgG Antikörpern zu beobachten. Diese Antikörperdiversität wird durch 178-4 Ts Zellen eingeschränkt; so dominiert in der Cokultur Dextran-spezifischer B Zellen mit 178-4 Ts Zellen ebenfalls der J558 Idiotyp, Antikörper mit anderen Idiotypen kommen praktisch nicht vor. Ein Teil dieser hochdiversen IgG Antikörper, nicht aber Antikörper des J558 Idiotyps, kreuzreagiert mit körpereigenem Gewebe. So kreuzreagieren 30% der Dextran-spezifischen IgG mAk aus BALB/c nu/nu Mäusen mit gegenüber dem J558 Idiotypen veränderten schweren Ketten, trotz vergleichbarer Avidität zum Antigen Dextran, mit einem autologen BALB/c Kernprotein. Dieses Protein konnte als das Histon H3 identifiziert werden. Autoantikörper gegen Histone stehen im Zusammenhang mit zahlreichen Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus Erythematosus (SLE) oder Myastenia gravis. Die Hauptfunktion der regulatorischen T Zellen in vivo besteht daher in der Verhinderung der Antikörperdiversität während der Immunantwort gegen das bakterielle Polysaccharidantigen a(1®3) Dextran, die von Antikörpern des J558 Idiotyps dominiert wird. Eine genetisch determinierte auf bewährte Idiotypen beschränkte humorale Antwort scheint im bei strukturell konservierten Antigenen wie bakteriellen Polysacchariden einer mit Affinitätsreifung und Antikörperdiversifikation einhergehenden Immunantwort, die durch Rekombinationsprozesse die Gefahr des Entstehens von Autoantikörpen mit sich bringt, überlegen zu sein.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft, SFB 310

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. E. Kölsch, Dr. A. Rademaekers, Dr. C. Specht

Veröffentlichungen:

Rademaekers, A., E. Kösch, C. Specht: T cell mediated antibody invariance in an immune response against a bacterial carbohydrate antigen requires CD28/B7-1 costimulation. Development Immunology, 2000, in press.

Rademaekers, A., C. Specht, E. Kölsch: T cell enforced invariance of the antibody repertoire in the immune response against a bacterial carbohydrate antigen. Scand. J. Immunology 53, 240-244, 2000.