G1-Die Rolle von Protein-Tyrosin-Phosphatasen
bei der Invasion und Metastasierung des Pankreaskarzinoms

Maligne transformierte Zellen epithelialen Ursprungs bilden häufig solide Tumoren, die sich in ihrem Gewebezusammenhang zunächst als raumfordernder Prozess manifestieren. Die eigentliche Bedrohung für den Wirtsorganismus entsteht, wenn maligne Zellen diesen Gewebeverband verlassen und entweder lokal in benachbarte Gewebe infiltrieren oder Fernmetastasen bilden. Eine wichtige Klasse von Proteinen, die nicht nur unter physiologischen Bedingungen, sondern auch in malignen Tumoren den Gewebeverband aufrecht erhalten, sind die Zelladhäsionsproteine der Cadherin Familie. Das Pankreaskarzinom ist ein Malignom epithelialen Ursprungs, dessen zu 95% in-fauste Prognose sehr stark durch seine frühzeitige lokale Invasion und Metastasierung bestimmt wird. Außerdem ist bekannt, daß Cadherine, die durch die Aufrechterhaltung von Zell-Zell-Kontakten die Lösung von Karzinomzellen aus dem Gewebeverband verhindern können, beim Pankreaskarzinom wie Tumorsuppressoren wirken können. In eigenen Vorarbeiten haben wir gefunden, daß die Bildung von homologen Zell-Zell-Interaktionen durch Cadherine sehr stark von ihrer Regulation durch Tyrosin-Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsvorgänge abhängig ist. Wir wollen deshalb im hier beantragten Projekt in vitro und in vivo untersuchen, welche Protein-Tyrosin-Phosphatasen die im Pankreaskarzinom spezifisch exprimierten Mitglieder der Cadherin-Familie kontrollieren. Desweiteren wollen wir untersuchen, wie diese Protein-Tyrosin-Phosphatasen die Bildung und Aufrechterhaltung von Zell-Zell-Kontakten regulieren und ob sie wegen der Vermittlung dieses Mechanismus als eine neue Klasse von Tumor-Suppressoren angesehen werden müssen. Letzliches Ziel der Studie ist damit die Identifizierung und Charakterisierung eines neuen zellbiologischen Mechanismus, der für die maligne Invasion und Metastasierung des Pankreaskarzinoms und anderer solider Tumoren verantwortlich sein könnte. Wenn sich diese Hypothese experimentell belegen läßt, würde sich dadurch ein völlig neuer Ansatz für die Behandlung maligner epithelialer Tumoren ergeben.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. J. Schnekenburger, Prof. Dr. M.M. Lerch

Veröffentlichungen:

J. Schnekenburger, J. Mayerle, P. Simon, W. Domschke, M.M. Lerch: Protein tyrosine dephosphorylation and the maintenance of cell adhesions in the pancreas. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999;880:175-178

M.M. Lerch, I. Ellis, D.C. Whitcomb, V. Keim, P. Simon, N. Howes, S. Rutherford, W.Domschke, C.W. Imrie, J. Neoptolemos: Maternal inheritance pattern of hereditary pancreatitis in patients with pancreatic carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 1999;91: 723-724

R. Lammers, M.M. Lerch, A. Ullrich: The carboxy-terminal residue of protein-tyrosine-phosphatase a mediates association with focal adhesion plaques. J. Biol. Chem. 2000;275:3391-3396

C. Wallrapp, S. Hähnel, F. Müller-Pillasch, B. Burghardt, T. Iwamura, M. Ruthenbürger, M.M. Lerch, T.M. Gress: A novel transmembrane serine protease (TMPRSS3) is overexpressed in pancreatic cancer. Cancer Res. 2000