B2-Hyperhomocysteinämie:
Pathophysiologische Mechanismen der Vaskulopathie

Die Arteriosklerose ist in den Industrieländern eine der häufigsten Todesursachen. Als ein bedeutender Risikofaktor wurde in den letzten Jahren in zahlreichen Studien die Hyperhomocysteinämie identifiziert. Die erhöhte Konzentration von Homocystein im Plasma hat offensichtlich eine zentrale pathophysiologische Bedeutung, wobei die Mechanismen der Gefäßwandschädigung zur Zeit noch nicht geklärt sind. Nachgewiesen werden konnten Effekte sowohl auf glatte Muskelzellen, als auch auf Endothelzellen, wobei in unterschiedlichen Studien einer Dysfunktion des Gefäßendothels durch oxidative Radikale und Veränderung des Redox-Gleichgewichts eine entscheidende Funktion beigemessen wird. In dem beantragten Forschungsprojekt sollen die Auswirkungen Homocystein-induzierter Veränderungen des Redox-Gleichgewichtes auf zellbiologischer Ebene an kultivierten Endothelzellen untersucht werden. Das Forschungsvorhaben fokussiert hierbei auf den Transkriptionsfaktor NFkB, der eine zentrale Funktion in der Endothelzelle innehat und durch Veränderungen von Redox-Gleichgewichten reguliert wird, bzw. sehr empfindlich auf Veränderungen reagiert. Die vorgesehenen Studien eröffnen die Perspektive, mit zellbiologischen Methoden mögliche pathophysiologische Mechanismen der Vaskulopathie zu verstehen.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. H.G. Koch, Prof. Dr. E. Harms

Veröffentlichungen:

Nowak-Göttl U., Wermes C, Junker R, Koch HG, Schobess R, Fleischhack G, Schwabe D, Ehrenfort S: Prospective evaluation of the thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic risk factors. Blood 93: 1595-1599., 1999

Junker R, Koch HG, Auberger K, Münchow N, Ehrenfort S, Nowak-Göttl U, for the Childhood Thrombophilia Study Group: Prothrombin G20210A gene mutation and further prothrombotic risk factors in childhood thrombophilia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 2568-2572., 1999

Nowak-Göttl U, Junker R, Hartmeyer M, Koch HG, Münchow N, Assmann G, von Eckardstein A: Increased lipoprotein (a) is an important risk factor for venous thromboembolism in childhood. Circulation 100: 743-748., 1999

Ehrenfort S, Junker R, Koch HG, Kreuz W, Münchow N, Scharrer I, Nowak-Göttl U for the Cildhood Thrombophilia Study Group: Multicenter evaluation of combined proothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Eur. J. Pediatr. 158 (Suppl 3): S97-S104)., 1999

Kirschbaum A, Junker R, Koch HG, Vielhaber H, Nowak-Göttl U: Anticoagulant response to agkistrodon Contortrix venom (ACV) in infants and children with genetic defects in the protein C anticoagulant pathway. Eur. J. Pediatr. 158 (Suppl 3): S203-S204., 1999

Koch HG, Nabel P, Junker R, Auberger K, Schobess R, Homberger A, Linnebank M, Nowak-Göttl U: The 677T genotype of the common MTHFR thermolabile variant and fasting homocysteine in childhood venous thrombosis. Eur J. Pediatr 158 (Suppl 3) S113-S116., 1999

Nowak-Göttl U, Sträter R, Heinecke A, Junker R, Koch HG, Schuierer G, von Eckardstein A for the Childhood Thrombophilia Study Group: Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors for spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 94: 1-6., 1999

Kraus JP, Janosik M, Kozich V, Mandell R, Shih V, Sperandeo MP, Sebastio G, de Franchis R, Andria G, Kluijtmans LAJ, Blom H, Boers GHJ, Gordon RB, Kamoun P, Tsai MY, Kruger WD, Koch HG, Ohura T, Gaustadness M: Cystathionine ß-synthase mutations in homocystinuria. Hum Mut 13: 362-375, 1999

Linnebank M, Homberger A, Nowak-Göttl U, Marquardt T, Harms E, Koch HG: Linkage disequilibrium of the common mutations 677C>T and 1298A>C of the human MTHFR gene as proven by the novel polymorphisms 129C>T, 1068C>T. Eur. J. Pediatr (in press).

Körner C, Linnebank M, Koch HG, Harms E, von Figura K, Marquardt T: Decreased availability of GDP-L-fucose in a patient with LAD II with normal GDP-D-mannose dehydratase and FX protein activities. J. Leukoc. Biol. 66: 95-98., 1999

Marquardt T, Brune T, Lühn K, Zimmer KP, Körner C, Fabritz L, van der Werf N, Vormoor J, Freeze H, Louwen F, Biermann B, Harms E, von Figura K, Vestweber D, Koch HG: Leukocyte adhesion deficiency II syndrome, a generalized defect in fucose metabolism. J. Pediatr 134:681-688., 1999

Kuwertz-Bröking E, Koch HG, Marquardt T, Rossi R, Helmchen U, Müller-Höcker J, Harms E, Bulla M.: Renal Fanconi Syndrome: First sign of partial respiratory chain complex IV-deficiency. Ped. Nephrol. (in press).

Linnebank M, Homberger A, Rapp B, Winter C, Marqardt T, Harms E, Koch HG.: Two novel mutations (E86A,R113W) in argininosuccinate lyase deficiency and evidence for highly variable splicing of the human argininosuccinate lyase gene. J. Inher. Metab. Dis (in press).