Molekulare Ursache der Tangierkrankheit

Am Cholesterinstoffwechsel sind verschiedene Komponenten beteiligt, die die Versorgung des Organismus mit Cholesterin und die Entsorgung überschüssigen Cholesterins regeln. U.a. transportieren LDL-Partikel Cholesterin in die Peripherie, HDL-Partikel transportieren im sogenannten reversen Cholesterintransport (RCT) überschüssiges Cholesterin zu Leber zurück, die in der Lage ist, Cholesterin abzubauen und in die Galle abzugeben. Eine wichtige Ursache von Arteriosklerose ist ein erhöhter Cholesterinspiegel, oder genauer: ein ungünstiges Verhältnis von Cholesterin/HDL-Cholesterin. Bei der Tangiererkrankung (homozygot Betroffene) findet man eine nahezu vollständige HDL-Defizienz, sowie zahlreiche weitere Merkmale, die aber nicht bei allen Patienten auftreten, wie z.B. vergrößerte orange Tonsillen, Hepatosplenomegalie, periphere Neuropathie und Arteriosklerose. Heterozygote zeigen als wesentliches Merkmal nur halbnormale HDL-Werte. Zur Aufklärung der molekularen Ursache der Tangierkrankheit haben wir durch eine genom-weite Linkageanalyse die chromosomale Lokalisation des Tangiergenes bestimmt (Rust et al. Nature Genetics 1998, 20: 96 - 98). Basierend auf dieser Arbeit wurden weitere Familien untersucht und die Kandidatenregion eingeengt. Schließlich wurde ein YAC-Contig analysiert und ein Kandidatengen (ABCA1) identifiziert, das Mutationen bei Tangierpatienten zeigte (Rust et al. Nature Genetics 1999, 22: 352 -355). ABCA1 ist ein membranständiges Protein aus der Gruppe der ATP binding cassette transporter und steht offenbar am Startpunkt des RCT, da es den Efflux von Cholesterin aus der Zelle auf HDL-Vorläuferpartikel steuert. Verschiedene ABCA1-Defekte sind scheinbar mit verschiedenen phänotypischen Ausprägungen verbunden. Unsere weiter Arbeit wird sich daher auf die Untersuchung des Netzwerkes der Gene konzentrieren, die am RCT beteiligt sind, sowie auf die Erzeugung von konditionalen ABCA1-Knockoutmäusen, die es erlauben zu untersuchen, in welchen Geweben die Expression bzw. Suppression von ABCA1 mit welchem Phänotyp verknüpft ist.

Drittmittelgeber:

Fritz Thyssen Stiftung; IZKF Münster; Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Stephan Rust (AG-Leiter, email: rusts@uni-muenster.de), Prof. Dr. Gerd Assmann (Institutsdirektor) Weitere s. Publikationen

Veröffentlichungen:

Rust, S., Rosier, M., Funke, H., Real, J., Amoura, Z., Piette, J.C., Deleuze, J.F., Brewer, H.B., Duverger, N., Denèfle, P., Assmann, G.: Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nature Genetics, 22: 352 - 355 (1999)

Remaley*, A.T., Rust*, S., Rosier*, M., Knapper, C., Naudin, L., Broccardo, C., Peterson, K.M., Koch, C., Arnould, I., Prades, C., Duverger, N., Funke, H., Assmann. G., Dinger, M., Dean, M., Chimini, G., Santamarina-Fojo, S., Fredrickson, D.S., Denefle, P., Brewer, H.B.Jr. * gleichberechtigte Erstautoren: Human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1): genomic organization and identification of the genetic defect in the original Tangier disease kindred. Proc Natl Acad Sci U S A, 96: 12685 - 90 (1999)