HDL-Stoffwechsel

High density lipoprotein (HDL) Cholesterin ist ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Darüberhinaus vermittelt HDL mehrere anti-atherogene Wirkungen, z.B. den reversen Transport von Cholesterin aus Zellen der Arterienwand zur Leber und steroidogenen Organen. Verstärkung von Cholesterin-Efflux und Reversem Cholesterin-Transport wird deshalb als interessantes Target für die Entwicklung anti-atherosclerotischer Medikamente angesehen (Details siehe unsere Übersichten in Curr. Opin. Cardiol. 2000, 15: 348-354; Curr. Opin. Lipidol. 2000, 11: 627-637; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 20: 13-27). Deshalb ist das Ziel unserer wissenschaftlichen Arbeiten, die Regulation von HDL-Stoffwechsel und reversem Cholesterin-Transport besser zu verstehen. Dabei konzentrieren wir uns auf die Funktion und Regulation des ATP Binding Cassette Transporters A1 (ABCA1) und des endogenen von Makrophagen sezernierten Apolipoproteins E (ApoE) sowie auf die hormonelle Regulation des HDL-Stoffwechsels.

HDL-Mangel und Lipidspeicherung in Makrophagen von Patienten mit Tangier Disease verdeutlichen die Bedeutung von ABCA1 für HDL-Bildung und reversen Cholesterin-Transport. Von Makrophagen produziertes ApoE hat wahrscheinlich anti-atherogene Funktionen, die unabhängig von seinen hypolipidämischen Effekten sind, denn es erleichtert den Cholesterin-Efflux aus Makrophagen und inhibiert die Expression von VCAM-1 in Endothelzellen. Wir zeigten, daß ABCA1 die Sekretion von ApoE aus Makrophagen moduliert, so daß diese beiden anti-atherogenen Moleküle auch funktionell und regulatorsich miteinander verknüpft sind.

Die Modifikation von HDL-Cholesterin Spiegeln durch Insulinresistenz und Adipositas, Sexualhormone oder Wachstumshormone veranschaulicht die Beteiligung übergeordneter endokriner Prozesse für die Regulation des HDL-Cholesterins. Die molekularen Grundlagen hierfür werden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Der Fokus liegt auf der Regulation von Schlüsselgenen des HDL-Stoffwechsels (z.B. ApoA-I, ABCA1, SR-B1, Hepatische Lipase) durch Sexualsteroide, Insulin, Leptin, und Wachstumshormone. Wir zeigten, daß die Expression von ABCA1 zumindest in Leberzellen durch Insulin reguliert ist. Dieser Befund liefert eine mögliche Erklärung für den häufigen Befund eines niedrigen HDL-Cholesterins bei Patienten mit Diabetes melitus und Insulinresistenz (Metabolisches Syndrom). Außerdem fanden wir, daß Testosteron den Scavenger Rezeptor B1 hochreguliert, was in guter Übereinstimmung mit dem HDL-Cholesterin senkenden Effekt von Testosteron ist.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgesellschaft, EU, IZKF Münster, Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. G. Assmann, Prof. Dr. A. von Eckardstein, PD Dr. P. Cullen, Dr. C. Göpfert, Dr. C. Langer, Dr. Z. Li, Dr. Y. Uehara, Dr. X. Zhou, Dr. U. Daum, Dr. H. Schulte, Dr. R. Nofer

Veröffentlichungen:

Lee, M., A. von Eckardstein, S. Lindstedt, G. Assmann, P. Kovanen: Proteolytic degradation of preß1-LpA-I by rat mast cell chymase reduces high affinity efflux of cholesterol from macrophage foam cells in vitro, in: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Bd. 19, 1999, S. 1066-1074

Daum, U., T.-P. Leren, C. Langer, A. Chirazi, P. Cullen, P.-H. Pritchard, G. Assmann, A. von Eckardstein: Multiple Dysfunctions of Two Apolipoprotein A-I (ApoA-I) Variants, ApoA-I(R160L)_Oslo and ApoA-I(P165R), which are Associated with Hypoalphalipoproteinemia in Heterozygous Carriers, in: J. Lipid Res., Bd. 40, 1999, S. 486-494

Daum, U., C. Langer, N. Duverger, F. Emmanuel, A. Benoit, P. Denèfle, A. Chirazi, P. Cullen, H.-P. Pritchard, E. Bruckert, G. Assmann, A. von Eckardstein: Apolioprpprotein A-I(R151C)_Paris is Defective in Activation of Lecithin: Cholesterol Acyltransferase But Not in Initial Lipid Binding, Formation of Reconstituted Lipoproteins, or Promotion of Cholesterol Efflux, in: J. Mol. Med., Bd. 77, 1999, S. 614-622

Hergenc, G., H. Schulte, G. Assmann, A. von Eckardstein: Associations of obesity markers, insulin, and sex hormones with HDL-cholesterol levels in Turkish and German individuals, in: Atherosclerosis, Bd. 145, 1999, S. 147-156

Kronenberg, F., M. Stühlinger, E. Trenkwalder, F.-S. Gheetanjali, O. Pachinger, A. vonEckardstein, H. Dieplinger: Low apoliproprotein A-IV plasma concentrations in men with coronary artery disease, in: J Am Coll Cardiol, Bd. 36, 2000, S. 751-757

Schuler-Lüttmann, S., Y. Zhu, M. Hoffmann, W. März, G. Feussner, H. Wieland, G. Assmann, A. von Eckardstein: Cholesterol Efflux from Normal and Tangier Disease Fibroblasts into Normal, HDL-deficient, and ApoE-deficient Plasmas, in: Metabolism, Bd. 49, 2000, S. 770-777

Langer, C., Y. Huang, P. Cullen, B. Wiesenhütter, R.-W. Mahley, G. Assmann, A. von Eckardstein: Endogenous apolipoprotein E modulates cholesterol efflux and cholesterol ester hydrolysis mediated by high density lipoprotein₃ and lipid-free apolipoproteins in mouse peritoneal macrophages, in: J Mol Med, Bd. 78, 2000, S. 217-227

Eue, I., C. Langer, A. von Eckardstein, C. Sorg: Myeloid related protein (MRP) 14 expressing monocytes infiltrate atherosclerotic lesions of apoE null mice, in: Atherosclerosis, Bd. 151, 2000, S. 593-597

Nofer, J.-R., M. Fobker, G. Höbbel, R. Voss, I. Wolinska, M. Tepel, W. Zidek, R. Junker, U. Seedorf, A. von Eckardstein, G. Assmann, M. Walter: Activation of phosphatidylinositol-specific phospholipase C (PI-PLC) by HDL-associated lysosphingolipids. Involvement but not in cholesterol efflux, in: Biochemistry, Bd. 39, 2000, S. 15199-15207

von Eckardstein, A., J.-R. Nofer, G. Assmann: Acceleration of reverse cholesterol transport, in: Curr Opin Cardiol, Bd. 15, 2000, S. 348-354

von Eckardstein, A., G. Assmannn: Prevention of coronary heart disease by raising of HDL cholesterol?, in: Curr Opin Lipidol, Bd. 11, 2000, S. 627-637

von Dehn, G., O. von Dehn, W. Völker, C. Langer, G.-F. Weinbauer, H.-M. Behre, E. Nieschlag, G. Assmann, A. von Eckardstein: Atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice is increased by exogenous androgens and decreased by suppression of endogenous testosterone, in: Horm. Metab. Res., in press

Nofer, J.-R., R. Junker, E. Pulawski, M. Fobker, B. Levkau, U. Seedorf, A. von Eckardstein, G. Assmann, M. Walter: High density lipoproteins induce cell cycle entry in vascular smooth muscel cells via mitogen activated protein-kinase dependent pathway, in: Thromb. Haemost, in press

von Eckardstein, A., J.-R. Nofer, G. Assmann: HDL and coronary heart disease: Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport, in: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Bd. 20, 2001, S. 13-27