Transgene Tiermodelle

Die Arbeitsgruppe "Zellulärer Lipidstoffwechsel" beforscht die Grundlagen der Funktion und Regulation des HDL-Stoffwechsels und des intrazellulären Cholesterintransports. Diese Forschung dient vor allem der Identifizierung geeigneter Strategien pharmakologischer und diätetischer Intervention (sogenannter "Drug-Targets") und der Entwicklung von Tiermodellen für die Arterioskleroseforschung. Ein zentrales Forschungsprojekt beschäftigt sich nach wie vor mit der Rolle des sogenannten "Peroxisomenproliferation aktivierenden Rezeptors", PPARa. Aus dem Phänotyp der von uns hergestellten SCP2/SCPx-defizienten Mauslinie konnte abgeleitet werden, dass PPARa in dem von uns entwickelten Modell der SCP2/SCPx KO-Mäuse durch akkumulierende Agonisten des Rezeptors verstärkt stimuliert wird. Bei PPARa handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor, der von zentraler Bedeutung für die Kontrolle von Körpergewicht, Energiebilanz und die Entstehung der Arteriosklerose ist. In unserem Mausmodell ist die Superstimulation des PPARa an einen deutlich beschleunigten Alterungsprozess gekoppelt. So entwickelten die Mäuse auch auf Diäten, die arm an verzweigtkettigen Fettsäuren waren, vorzeitige Infertilität, vermehrt Leberkrebs, kardiale Anomalien (Herzrhythmusstörungen) und eine verstärkte Atherosklerose. Unsere bisher erhobenen Befunde weisen auf eine wichtige Beteiligung des durch Induktion Wasserstoffsuperoxids produzierender Stoffwechselwege hervorgerufenen oxidativen Stresses bei der Entstehung des beschleunigten Alterungsprozesses hin. Daneben spielt eine durch die akkumulierenden Fette verstärkte der Apoptose eventuell eine entscheidende Rolle. Ein neues Forschungsprojekt befasst sich mit der Rolle der sogenannten ABC-Transporter für den Cholesterinefflux aus Zellen. Hierbei werden insbesondere Mausmodelle, in denen mittels Gentargeting ABCA1 bzw. ABCG1 spezifisch ausgeschaltet wurde, untersucht.

Drittmittelgeber:

DFG, IZKF, SFB 559, Industrie-Drittmittel

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. Udo Seedorf, Dr. Frank Kannenberg, Dr. Jerzy R. Nofer, Johannes Wiekowski

Veröffentlichungen:

Garcia, F.L., Szyperski T., Dyer J.H., Choinowski T., Seedorf U., Hauser H., Wuthrich K.: NMR structure of the sterol carrier protein-2: implications for the biological role. J Mol Biol 2000;295(3):595-603

Seedorf, U., Ellinghaus P., Nofer J.R.: Sterol carrier protein-2. Biochim Biophys Acta 2000; 1486(1):45-54

Ellinghaus, P., Wolfrum C., Assmann G., Spener F., Seedorf U.: Phytanic acid activates the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) in sterol carrier protein 2-/ sterol carrier protein x-deficient mice. J Biol Chem 1999; 274:2766-2772

Kannenberg, F., Ellinghaus P., Assmann G., Seedorf U.: Aberrant oxidation of the cholesterol side-chain in bile acid synthesis of sterol carrier protein-2/sterol carrier protein-x-knockout mice. J Biol Chem 1999; 274:35455-35460

Seedorf, U.: Peroxisomes in lipid metabolism. J Cell Biochem 1998; 30/31:158-167

Seedorf, U., Raabe M., Ellinghaus P., Kannenberg F., Fobker M., Engel T. et al.: Defective peroxisomal catabolism of branched fatty acyl coenzyme A in mice lacking the sterol carrier protein-2/sterol carrier protein-x gene function. Genes Dev 1998; 12:1189-1201