Verringerung des Reperfusionsschadens der Leber nach temporärer
Ischämie durch den endothelin-converting enzyme inhibitor IR 901533

Endothelin spielt eine Schlüsselrolle in der postischämischen Mikrozirkulation beim hepatischen I/R-Schaden, indem es eine Vasokonstriktion verursacht und zu einer verstärkten Leukozyten-Endothel-Interaktion führt. Ziel des Projekts war die Untersuchung einer potentiellen protektiven Rolle des Endothelin-Converting-Enzyms (ECE)-Inhibitors FR901533 beim hepatischen I/R-Schaden.

In einem in vivo Modell der temporären normothermen Rattenleberischämie wurde bei 42 Wistar-Ratten eine 30-minütige normotherme Leberischämie durch ein Pringle-Manöver induziert. Alle Tiere wurden in eine Schein-Op-Gruppe (I), Ischämie ohne Therapie (II) und Therapiegruppe mit ECE-Inhibitor (III) unterteilt. Der Effekt des ECE-Inhibitors wurde mittels Intravitalmikroskopie, lokaler Gewebe-pO₂-Messung (30 und 60 Minuten nach Reperfusion) und AST/ALT (2 h, 6 h, 2, 6, 14 d) evaluiert.

In der Nicht-Therapiegruppe (II) konnte eine sinusoidale Vasokonstriktion.von 76,3 ± 4,2 % beobachtet werden, die zu einem signifikanten Abfall der Perfusionsrate (82,3 ± 3,6 %) und des Leber-Gewebe-pO2 (43,5 ± 3,2 % der Scheingruppe) führte. (p < 0,05). Zusätzlich konnte ein signifikanter Anstieg von Rollern (138,3 ± 9,8) und Stickern (155,2 ± 3,3 % der Scheingruppe) in den Sinusoiden und postsinusoidalen Venolen gefunden werden. Der hepatozelluläre Schaden (AST/ALT Anstig auf 430.6 ± 47,7 U/l / 200,2 ± 23.8 U/l, vorher: 27,4 ± 2,7 U/l / 28,1 ± 2,7 U/l) war 6 h nach Reperfusion signifikant erhöht (p<0,05). Die Applikation des ECE-Inhibitors vor Ischämie konnte den I/R-Schaden signifikant reduzieren. Die sinusoidalen Durchmesser konnten aufrechterhalten werden (102,2 ± 1,7 %), während die Perfusionsrate (93,1 ± 1,8 %) und der lokale Gewebe-pO₂ (105,3 ± 2,7 %) signifikant erhöht waren. Der hepatozelluläre Schaden war vermindert (AST/ALT-Werte 6 h nach Reperfusion: 166,6 ± 26,3 U/l / 132,4 ± 22,5 U/l, p < 0,05) und die Anzahl an Roller und Sticker signifikant reduziert.

Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die Bedeutung von Endothelin in der Pathogenese des hepatischen I/R-Schadens und zeigen das therapeutische Potential des ECE-Inhibtors FR 901533.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. H.U. Spiegel, Dr. D. Uhlmann, Dr. S. Uhlmann, Dr. B. M. Löffler

Veröffentlichungen:

Scommotau, S., D. Uhlmann, B.M. Löffler, V. Breu, H.U. Spiegel: Involvement of endothelin / nitric oxide balance in hepatic ischemia / reperfusion injury.
Langenbecks Archives of Surgery 384, 65-70 (1999)

Uhlmann, S., D. Uhlmann, H.U. Spiegel: Evaluation of hepatic microcirculation by in vivo microscopy.
Journal of Investigative Surgery 12, 179-193 (1999)

Uhlmann, D., S. Uhlmann, D. Palmes, H.U. Spiegel: Endothelin receptor blockade as a therapeutic strategy in ameliorating postischemic damage to the liver microcirculation.
Journal of Cardiovascular Pharmacology 36 (Suppl. 1), 351-353 (2000)

Uhlmann, D., S. Uhlmann, H. U. Spiegel: Endothelin/nitric oxide balance influences hepatic ischemia/reperfusion injury.
Journal of Cardiovascular Pharmacology 36 (Suppl. 1) 212-214 (2000)

Uhlmann, D., H. Witzigmann, N. Senninger, J. Hauss, H.U. Spiegel: Improvement of postischemia hepatic microhemodynamics by an endothelin converting enzyme Inhibitor (FR 90 1533).
European Surgical Research 32 (Suppl. 1), 50 (2000)