Molekulare Mechanismen der UV-induzierten Apoptose

Da UV-induzierte Apoptose eine wichtige Rolle bei der Photocarcinogenese spielt, werden die molekularen Mechanismen des UV-mediierten Zelltodes untersucht. Im Zentrum der derzeitigen Studien steht die Frage, ob bzw. über welche Mechanismen UV-induzierte Apoptose von außen beeinflußt werden kann. In diesem Zusammenhang wurde beobachtet, daß das immunmodulatorische Zytokin Interleukin-12 (IL-12) UV-induzierte Apoptose von Keratinozyten in vitro deutlich reduziert. Ebenso wurde in vivo eine Reduktion der Sonnenbrandzellen nach Injektion von IL-12 gefunden werden. Dies ist nicht auf einen Filtereffekt von IL-12 zurückzuführen, da spektrophotometrische Analysen ausschlossen, daß IL-12 im UVB-Bereich absorbiert. Interessanterweise konnte in vitro eine deutliche Reduktion des UV-induzierten DNA-Schadens (Pyrimidindimere) nach Zugabe von IL-12 beobachtet werden. Immunhistochemische Untersuchungen bestätigten diese Ergebnisse auch für die in vivo Situation. Wurden die Analysen unmittelbar nach UV-Bestrahlung durchgeführt, waren keine Unterschiede im UV-induzierten DNA-Schaden zu beobachten. Dies ließ vermuten, daß IL-12 DNA-Schaden reduziert. Dies konnte im Comet-Assay bestätigt werden, was nahe legte, daß IL-12 DNA-Reparatur induziert. Dementsprechend war IL-12 in der Lage, bestimmte Komponenten des "Nucleotide Excision Repair" (NER) auf transkriptioneller Ebene zu induzieren. In XPA-knock-out Mäusen, die aufgrund einer genetischen Manipulation über keinen funktionsfähigen NER verfügen, war IL-12 nicht in der Lage, die Formation von Sonnenbrandzellen zu reduzieren. Ebenso konnte in Lymphozyten von Xeroderma pigmentosum Patienten eine Reduktion des DNA-Schadens durch IL-12 nicht nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen zeigen, daß der protektive Effekt von IL-12 vermutlich auf eine Induktion des NER durch IL-12 zurückzuführen ist. Dies ist insofern eine wichtige Beobachtung, als dadurch erstmalig gezeigt werden konnte, daß der NER nicht nur konstitutiv exprimiert wird, sondern auch einer Regulation unterliegt, und über Zytokine beeinflußt werden kann. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen, ob durch den protektiven Effekt von IL-12 eine Reduktion des Photocarcinogeneserisikos erzielt werden kann.