Die Bedeutung aberranter DNA Methylierung für die erhöhte chromosomale
Brüchigkeit auf Chromosom 17p in Medulloblastomen und anderen
PNET des Kindesalters

Bis heute sind die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung und Ausbreitung von Medulloblastomen führen, weitgehend unklar. Die häufigste zytogenetische Anomalie bei Medulloblastomen ist ein Isochromsom 17q, meist verbunden mit dem Verlust des kurzen Chromsomenarmes (17p). In den letzten drei Jahren wurde eine instabile Region auf Chromosom 17p in Medulloblastomen näher charakterisiert. Kandidatengene, die möglicherweise an der Pathogenese von Medulloblastomen beteiligt sind, konnten aus dieser Region jedoch bislang nicht isoliert werden. Die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen kann sowohl durch genetische (Mutationen, Deletionen etc.) als auch epigenetische (z.B. aberrante DNA-Methylierung) Läsionen oder auch durch eine Kombination beider Mechanismen erfolgen. Es konnte gezeigt werden, dass aberrante DNA-Methylierung entscheidend am Wachstum und der Invasion maligner Tumoren beteiligt ist. So gibt es eindeutige Beweise für die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen durch aberrante Promoterhypermethylierung. Die Bedeutung von DNA Hypermethylierung in malignen Tumoren des kindlichen ZNS ist bislang nicht untersucht worden. Der Antragsteller hat mittels "Restriction Landmark Genomic Scanning" (RLGS) sowie Southernanalyse und Methylierungsspezifischer PCR eine Sammlung von mb/PNET untersucht und ausgedehnte Methylierung in diesen Tumoren identifiziert. Aberrante Hypermethylierung fand sich insbesondere in der vormals als besonders instabil beschriebenen Region auf Chromosom 17p. Im Rahmen des beantragten Projektes soll zum einen eine Methylierungsananlyse der gesamten Region durchgeführt werden, zum anderen der Effekt von aberranter DNA-Methylierung auf die Expression von EST Sequenzen und bekannten Genen in dieser Region untersucht werden

Drittmittelgeber:

DFG

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. rer. nat. Andreij Poleev, Dr. med. Ph.D. Michael Frühwald

Veröffentlichungen:

Frühwald M.C., M.S. O'Dorisio, Z. Dai, S.H. Elsea, D.J. Smiraglia, R. Krahe, C. Plass: Aberrant Methylation of the breakpoint cluster region at 17p11.2 in medulloblastoma - a possible mechanism for genomic instability. Genes Chromosomes Cancer 2001;30:38-47

Costello J.F., M.C. Frühwald, D.J. Smiraglia, L. Rush, G.P. Robertson, X. Gao, F. Wright, J.D. Feramisco, P. Peltomaki, J.C. Lang, D.E. Schuller, L. Yu, C. Bloomfield, M.A. Caligiuri, A.J. Yates, R. Nishikawa, H.J. Huang, N.J. Petrelli, X. Zhang, M.S. O'Dorisio, W.A. Held, W.K. Cavanee, C. Plass: Aberrant CpG island methylation has non-random and tumor type specific patterns. Nature Genetics 2000;25:132-138