Entwicklung von gentherapeutischen Strategien zur Knochenmarkprotektion im Rahmen der autologen Knochenmark- und Stammzelltransplantation

Teilprojektleiter: Dr. J. Vormoor
Fachgebiet: Pädiatrische Hämatologie / Onkologie

Für zahlreiche Zytostatika, wie Etoposid (VP16) und Oxazaphosphorine, die im Rahmen von Hochdosisprotokollen und Konditionierungsschemata eingesetzt werden, ist die Hämatotoxizität einer der dosislimitierenden Faktoren. Es soll daher untersucht werden, ob durch den kombinierten Transfer mehrerer relevanter Resistenzgene in aufgereinigte ("gepurgte") gesunde hämatopoetische Stammzellen von ALL und Ewing-Tumorpatienten das therapeutische Fenster im Rahmen der Hochdosistherapie mit autologer Stammzellretransplantation verbreitert werden kann. Der kombinierte Transfer mehrerer Gene ist durch die Entwicklung sogenannter bicistronischer retroviraler Vektoren möglich geworden. Als Resistenzgene sollen als erstes das Gen der Multidrugresistenz (vermittelt u.a. VP16-Resistenz) in Kombination mit dem der Aldehyddehydrogenase (Resistenz gegen Oxazaphopshorine) ausgetestet werden. Durch die Kombination mehrere Resistenzgene und damit der Möglichkeit der gleichzeitigen Dosisintensivierung für zwei Zytostatika wird der Selektionsdruck auf die Tumorzellen erhöht. Dadurch nimmt die Wahrscheinlichkeit ab, daß die Tumorzellen trotz ihrer genetischen Instabilität in der Lage sind, Resistenzen gegen die Kombinationschemotherapie zu entwickeln. (neu ab Juni 1998)

Beteiligter Wissenschaftler:

Dr. J. Vormoor (Teilprojektleiter)

Veröffentlichungen:

Larochelle, A., Vormoor J., Hanenberg H., Wang J.C.Y., Bhatia M., Lapidot T., Moritz T., Murdoch B., Xiao X.L., Kato I., Williams D.A., Dick J.E.: Identification of primitive human hematopoietic cells capable of repopulating NOD/SCID mouse bone marrow: Implications for gene therapy. Nature Med 2: 1329-1337 (1996).