Forschungsbericht 1997-98 | |
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Forschungsschwerpunkte 1997 - 1998
Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung -IZKF- Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen | ||||
Rolle von TRAIL und seinen Rezeptoren bei der Apoptose von Keratinozyten im Rahmen kutaner UV- und Entzündungsreaktionen
Teilprojektleiter: Prof. Dr. T. Schwarz
Im Rahmen von UV-Reaktionen bzw. entzündlichen Dermatosen ist Apoptose von
Keratinozyten ein häufiges Phänomen, scheint aber auch eine wichtige Rolle bei
der Photokarzinogenese zu spielen. Die der Keratinozytenapopotose zugrunde liegenden
molekularen Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Es soll untersucht werden, welche Rolle
das unlängst entdeckte Protein TRAIL (tumor necrosis factor related apoptosis inducing
ligand) dabei spielt. TRAIL, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Superfamilie, induziert
Apoptose präferentiell in transformierten Zellen. In Vorexperimenten beobachteten wir,
daß normale und transformierte Keratinozyten TRAIL exprimieren, jedoch nur
transformierte Keratinozyten auf TRAIL-Stimulation mit Apoptose reagieren, während
normale Keratinozyen gegenüber TRAIL resistent sind. Es wurden bisher 4
TRAIL-Rezeptoren kloniert, wobei 2 (TRAIL-R1, -R2) Apoptose induzieren, während
TRAIL-R3 und TRAIL-R4 auf Grund von Veränderungen in der zytoplasmatischen
Domäne das Todessignal nicht transduzieren. TRAIL-R3 dürfte sogar
antiapoptotisch im Sinne eines antagonistischen Rezeptors wirken. Da die differentielle
TRAIL-R Expression vermutlich über TRAIL-Sensitivität oder -Resistenz
entscheidet, soll die TRAIL-R Expression in Keratinozyten untersucht werden und, ob diese
durch Entzündungsmediatoren bzw. UV-Licht beeinflußt wird. Zusätzlich
beobachteten wir, daß der Entzündungsmediator Interleukin-1 TRAIL-sensitive
Zellen in resistente umwandelt. Aufgrund seiner präferentiellen Zytotoxizität
für transformierte Zellen erscheint TRAIL im Hinblick auf den therapeutischen Einatz in
der Onkologie besonders interessant. Daher sollen die dieser Resistenzinduktion
zugrundeliegenden Mechanismen untersucht werden, insbesondere ob der Effekt von
Interleukin-1 über eine Aktivierung des antiapoptotisch wirkenden Transkriptionsfaktors
NFkB vermittelt wird. Zusätzlich soll die in
vivo-Expression von TRAIL und seinen Rezeptoren in normaler und entzündlich
veränderter Haut untersucht werden.
Beteiligter Wissenschaftler:
Veröffentlichungen: |
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Hans-Joachim Peter