Die lokale Bedeutung der natriuetischen Peptide für die Pathogenese der Herzhypertrophie

Teilprojektleiter: Prof. Dr. M. Kuhn
Fachgebiet: Klinische Pharmakologie

Die Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz ist eine der bedeutsamsten Folgeerscheinungen der arteriellen Hypertonie. Neben der mechanischen Belastung durch die erhöhte Nachlast scheint die lokale Bildung trophischer Faktoren pathogenetisch beteiligt zu sein. Ein früher Marker für die Herzhypertrophie ist die erhöhte Bildung der natriuretischen Peptide, ANP (atriales natriuretisches Peptid) und BNP (B-Typ natriuretisches Peptid). Spezifischer Rezeptor für diese Peptide ist die membranständige, partikuläre Guanylat Cyklase-A (GC-A), deren Aktivierung zur intrazellulären Bildung des Signalträgers cGMP führt. Die GC-A wird vor allem in Blutgefäßen, Niere und Nebenniere exprimiert, und mediiert hier die endokrinen, blutdrucksenkenden Wirkungen des ANP (Vasodilatation, Anstieg der Diurese und Natriurese). Weiterhin wird dieser Rezeptor auch im Herzen selbst, auf Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten exprimiert, und hier werden auf der Basis experimenteller Befunde, lokale, wachstumshemmende Effekte von ANP und BNP diskutiert. In herzinsuffizienten Patienten sind die kardiale Bildung und Blutplasmakonzentrationen von ANP und BNP um ein Vielfaches erhöht. In anbetracht der natriuretischen, diuretischen und vasodilatierenden Effekte dieser Peptide könnte dies einen kompensatorischen Mechanismus zur Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens darstellen. Klinischpharmakologische Studien zeigten jedoch, daß die vasodilatierenden und natriuretischen Eigenschaften von ANP und BNP in herzinsuffizienten Patienten stark vermindert sind, was auf Veränderungen des ANP-Rezeptors, bzw. Abnahme der Gewebe-Dichte und/oder Inaktivierung der GC-A, zurückgeführt wird. Im Herzen selbst würde eine Hemmung der GC-A die wachstumshemmenden Effekte der natriuretischen Peptide abschwächen, und dies könnte ein erhöhtes Zellwachstum zur Folge haben und somit zu der Pathogenese und Progression der Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz beitragen. In dem vorliegenden Projekt soll die lokale Bedeutung der natriuretischen Peptide für die Regulation des Zellwachstums im Herzen charakterisiert werden. Die bereits vorhandenen GC-A-Gen-knock-out Mäuse zeigen eine schwere arterielle Hypertonie und massive Herzhypertrophie. Mit Hilfe von pharmakologischen und biochemischen Untersuchungen soll der Mechanismus dieser Herzhypertrophie charakterisiert werden. Im zweiten Teil des Projekts soll mit Hilfe des loxP/Cremediiertem Gen-Rekombination-Systems die Expression der GC-A selektiv in den Kardiomyozyten verhindert werden ("Herzspezifischer GC-A-Gen-knock-out"). Durch diese Zellspezifische Inaktivierung des ANP-Rezeptors werden ausschließlich die direkten Wirkungen von ANP und BNP auf die Kardiomyozyten verhindert, während die endokrinen Wirkungen der Peptide auf andere Gewebe (Gefäße, Nieren,...) nicht verändert werden. Insbesondere bleiben die Blutdruckregulierenden Effekte des ANP/GC-A - Systems erhalten, so daß Änderungen in der Funktion oder dem Wachstum der Kardiomyozyten in diesem Modell, eindeutige Rückschlüsse auf die lokalen (kardialen) Effekte der natriuretischen Peptide in vivo zulassen werden. (neu ab August 1998)

Beteiligter Wissenschaftler:

Prof. Dr. M. Kuhn (Teilprojektleiter)

Veröffentlichungen:

Lopez, M.J., D.L. Garbers, M. Kuhn: The guanylyl cyclase-deficient mouse defined differential pathways of natriuretic peptide signalling. J Biol Chem 272: 23064-23068 (1997).