Die Rolle von Sterol Transportprotein 2 in der nukleären Signaltransduktion - Untersuchungen in transgenen Tiermodellen

Teilprojektleiter: Prof. Dr. G. Assmann 1, Dr. U. Seedorf 2
Fachgebiet: 1 Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, 2 Molekularbiologie

Die Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) und die Retinoid-X-Receptors (RXR) sind Mitglieder der übergeordneten Familie der nukleären Hormonrezeptoren, die als Ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren fungieren. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, daß Phytolmetabolite (Phytansäure, Pristansäure) eine wichtige physiologische Rolle für die durch das PPARa-RXRa-Heterodimer vermittelte Regulation des Energiestoffwechsels spielen. Dieses Konzept soll im tierexperimentellen Ansatz weiter gefestigt werden. Dazu sollen die zur Zeit konstruierten SCPx KO-Mäuse phänotypisch charakterisiert werden. Geplant ist außerdem die Herstellung von Scp2-PPARa und Scp2-RXRa doppeldefizienter Mauslinien. Ihre phänotypische Charakterisierung soll insbesondere die Frage beantworten, welcher der beiden Partner des Heterodimers, RXRa oder PPARa, für die durch Phytansäure vermittelte Induktion der b-Oxidation in Scp2 KO-Mäusen wichtiger ist. Ein zweiter Schwerpunkt wird sein, herauszufinden, inwieweit die an Maus-Modellen gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind. Dazu planen wir einen Vergleich der Phytansäurekonzentrationen bei normalen Probanden und Patienten mit Low-HDL-High-Triglyceridemia-Syndrom, sowie diätetische Untersuchungen, die zeigen, welche Einflüsse der Phytansäurespiegel beim Menschen auf HDL-, Triglyzerid- und Glucosekonzentrationen hat. Außerdem soll untersucht werden, ob Phytansäure oder Pristansäure eventuell als direkte aktivierende Agonisten von PPARa fungieren, oder ob ein indirekter Mechanismus wahrscheinlicher ist.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. G. Assmann (Teilprojektleiter), Dr.- U. Seedorf (Teilprojektleiter)

Veröffentlichungen:

Leenders, F., Tesdorpf J.G., Markus M., Engel T., Seedorf U., Adamski J.: Porcine 80-kDa protein reveals intrinsic 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase, fatty acyl-CoA-hydratase/ dehydrogenase, and sterol transfer activities. J Biol Chem 271: 5438-5444 (1996).

Wanders, R.J.A., Denis S., Wouters F., Wirtz K.A., Seedorf U.: Sterol carrier protein X (SCPx) is a peroxisomal branched-chain beta-ketothiolase specifically reacting with 3-oxo-pristanoyl-CoA: A new, unique role for SCPx in branched-chain fatty acid metabolism in peroxisomes. Biochem Biophys Res Commun 236: 565-569 (1997).

Seedorf, U., Raabe M., Ellinghaus P., Kannenberg F., Fobker M., Engel T., Denis S., Wouters F., Wirtz K.W.A., Wanders R.J.A., Maeda N., Assmann G.: Defective peroxisomal catabolism of branched fatty acyl coenzyme A in mice lacking the sterol carrier protein-2/sterol carrier protein-x gene function. Genes Dev 12: 1189-1201 (1998).