Abteilung Chirurgische Forschung
Entwicklung und Evaluation eines experimentellen Modells zur Untersuchung von Pathogenese und Therapieansätzen des Akuten Leberversagens
Einleitung:
Das Akute Leberversagen (ALV) stellt auch heute noch ein kompliziertes Krankheitsbild mit extrem hoher Mortalität dar. Obwohl das ALV potentiell reversibel
ist, konnte das ultimative Therapieziel - das Überleben des Patienten mit Eigenleberregeneration - noch nicht erreicht werden. Aufgrund der vielfältigen
Ätiologie des ALV sollte ein klinisch relevantes Modell des ALV vier Kriterien erfüllen: Reversibilität, Reproduzierbarkeit, ALV-assoziierter Tod,
sowie Gewährung eines ausreichenden Zeitfensters zwischen Induktion und Tod für Diagnostik und Therapie.
Zielsetzung:
In der vorliegenden Studie soll ein solches Modell entwickelt und evaluiert werden. Material und Methoden 49 weibliche Wistar Ratten werden randomisiert auf sieben Versuchsgruppen aufgeteilt
(n = 7 pro Gruppe). Zunächst wird eine Pilotstudie durchgeführt und die Überlebensrate nach verschiedenen Behandlungen untersucht. In Gruppe I
erhalten die Tiere eine 70 %-ige Leberresektion. In Gruppe II (Untergruppen a-c) wird die 70 %-ige Leberresektion kombiniert mit postoperativer i.v. Endotoxin
Applikation (LPS, 0127: B8, Sigma, Deutschland) in unterschiedlicher Dosierung. Schließlich wird das ALV induziert durch die Kombination aus Leberresektion
und i.v. Applikation von der in Gruppe II ermittelten letalen Dosis an Endotoxinen (Gruppe IIc). Auf
der Grundlage der Survivalergebnisse der Pilotstudie werden die Experimente fortgeführt mit drei weiteren Versuchsgruppen. In Gruppe III erhalten die Tiere
lediglich eine Lebermobilisation (Scheinoperation). In Gruppe IV wird ein ALV - auf Grundlage der Ergebnisse in Gruppe II -induziert, es erfolgt aber die
zusätzliche Behandlung der Tiere mit dem Endothelin-A-Rezeptor (ETAR) Antagonisten Darusentan (1 mg/kg KG LU 135252, Knoll, Deutschland), um das
Kriterium der Reversibilität zu evaluieren. Den Tieren in Gruppe V wird lediglich die Höchstdosis Endotoxin verabreicht. Postoperativ
wird das Survival der Tiere beobachtet und überlebende Tiere am 14. postoperativen Tag geopfert. Es werden engmaschig Serumparameter bestimmt sowie nach dem
Tod der Tiere bzw. ihrer Opferung Lebergewebeproben lichtmikroskopisch sowie elektronen- und rasterelektronen-mikroskopisch untersucht. Die Auswertung der
biochemischen Daten erfolgt mit SPSS Software (p < 0,05).
Bisherige Ergebnisse:
Eine 70 %-ige
Leberresektion wird von den Tieren mit lediglich reversiblen biochemischen Veränderungen überlebt. Auch histomorphologisch zeigen sich keine schweren
Schädigungen. Die Kombinationsversuche von Leberresektion und Endotoxinapplikation zur Dosisermittlung werden durchgeführt.
Perspektive:
Durch die Kombination von 70 %-iger
Leberresektion (Reduktion des funktionell relevanten Lebergewebes) und LPS Applikation (inflammatorische Komponente) könnte sich ein klinsch relevantes ALV
Modell induzieren lassen
Beteiligte Wissenschaftler:
Veröffentlichungen:
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