Ludwig-Boltzmann-Institut für Zellbiologie und Immunbiologie der Haut
Prozessierung von Proopiomelanokortinpeptiden durch NEP und ACE
Proteolytische Peptidasen spielen eine essentielle Rolle für die Kontrolle der biologischen Halbwertszeit
von sensorischen Nerven freigesetzter Neuropeptide oder neuroendokriner Hormone. Die Zink-Metalloproteasen
Neutrale Endopeptidase (NEP, CD10) und das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE, CD143)
sind für die durch Kinine (Bradykinin, BK) und Tachykinine (Substanz P, SP; Neurokinin A,
NKA) modulierte neurogene Entzündungsreaktion relevant und gehören zu den Mechanismen, die
einen Entzündungsprozess überprüfen, um eine unkontrollierte chronische Entzündung
zu verhindern. Am Beispiel des Systems SP - Neurokinin-1 Rezeptor - ACE/NEP konnte in früheren
Untersuchungen gezeigt werden, dass der Einfluss eines Peptides auf die Entzündungsantwort von der
lokalen Freisetzung und der Präsenz spezifischer Rezeptoren auf den Zielzellen oder -geweben
abhängt. Früheren Untersuchungen zufolge sind Kapillarendothelzellen der Haut gleichzeitig Quelle
und Zielstruktur von Proopiomelanokortin (POMC-) Peptiden und können in vivo vermutlich
POMC-Peptide wie z.B. das antientzündliche, antipyretische, immunsuppressive und antimikrobielle a-MSH ins vaskuläre Lumen freisetzen. POMC-Peptide regulieren nicht nur auto-
oder parakrin physiologische und entzündungsrelevante Funktionen des Gefäßendothels,
sondern nehmen auch systemisch Einfluss auf Entzündungsvorgänge. Im Hinblick auf lokal
produzierte POMC Peptide und deren antientzündliches therapeutisches Potential sowie den Austritt von
POMC-Vorläufermolekülen und ACTH1-39 aus kortikotrophen Zellen der Hypophyse in die
Zirkulation ist unklar, welche Peptidasen die biologische Halbwertszeit dieser Peptide determinieren.
Verschiedene Invertebraten können POMC mit Hilfe von evolutionär hoch konservierten
Zink-Metalloproteasen wie der Neutralen Endopeptidase (NEP) oder des Angiotensin-konvertierenden
Enzyms (ACE) zu Peptiden mit a-MSH- bzw.
ACTH-Immunreaktivität (IR) mit möglicher Relevanz für die Unterdrückung des
Wirtsimmunsystems spalten. Im Rahmen dieses als “Innovative Medizinische Forschung“
geförderten Projektes werden die bereits im vorherigen Berichtszeitraum begonnenen bioanalytische
Untersuchungen zur Prozessierung dieser Peptide durch die NEP und das ACE (Massen- und
Sequenzbestimmung) in Kooperation mit PD Dr. Simone König (Integrative funktionelle Genomik, IZKF
Münster) fortgesetzt. Die in den Voruntersuchungen nachgewiesenen stabilen Peptidfragmente werden
derzeit in funktionellen in vitro und in vivo Studien auf ihre biologische Wirkung untersucht. Endothelzellen, die
den a-MSH und ACTH spezifisch bindenden Melanokortin 1 (MC1)
Rezeptor künstlich überexprimieren, sind z.T. auch noch durch a-MSH/ACTH Fragmente aktivierbar, die durch NEP Prozessierung deutlich
verkürzt sind. Anderseits ist die Aktivierung der intrazellulären Signaltransduktion insbesondere
durch ACTH aber auch durch a-MSH in MC1 und NEP überexprimierenden
Zellen nach pharmakologischer Hemmung der Protease verstärkt. Diese präliminären
Ergebnisse zeigen, dass eine proteolytische Prozessierung eines neuroendokrinen Mediators nicht
notwendigerweise dessen vollständige Inaktivierung zur Folge hat. Darüber hinaus zeigen diese
Untersuchungen, dass die Expression von proteolytischen Proteasen, wie z.B. der Neutralen Endopeptidase auch
die pharmakologischen Eigenschaften von MC Rezeptoren moduliert. Die Untersuchungen werden wesentlich
zum Verständnis der durch proteolytische Peptidasen kontrollierten Stress- und
Entzündungsantwort der Haut beitragen.
