Genomweites Tumorgen-Screening mittels Spektraler Karyotypisierung (SKY)

Chromosomale Aberrationen sind Zeichen tiefgreifender genomischer Veränderungen, die letztlich jeder Tumorentstehung und Krebsentwicklung zugrundeliegen. In zahlreichen Fällen können durch zytogenetische und molekular-zytogenetische Analysen bestimmte typische chromosomale Aberrationen im Tumormaterial erkannt werden ("Tumor-Zytogenetik"). Insbesondere im Bereich maligner hämatologischer Erkrankungen sind zytogenetische und molekular-zytogenetische Analysen bereits integraler Bestandteil der klinischen Diagnostik und häufig von entscheidender klinisch-therapeutischer Relevanz. Im Bereich solider Tumoren sind diese Analysen bislang noch wenig etabliert. Dies liegt vor allem daran, daß solide Tumoren mit zytogenetischen Techniken deutlich schwieriger zu analysieren sind und somit bisher weniger Daten zur Verfügung stehen, als für einen klinisch-diagnostischen Einsatz dieser Methoden nötig wäre.

Mittels Spektraler Karyotypisierung (SKY) konnten wir die chromosomalen Aberrationen von Kolonkarzinom Zellinien beschreiben und diese in diploide und aneuploide Tumoren unterteilen. Die zwei Gruppen von Kolonkarzinom Zellinien zeigen gleichfalls einen unterschiedlichen nukleären DNA-Gehalt, eine unterschiedliche DNA-Fehlerkorrektur-Fähigkeit (mismatch-repair-deficiency), eine unterschiedliche Anzahl an Zentromeren bzw. Zentromerinstabilität und unterschiedliche zelluläre Reaktionen auf Chemotherapeutika. Wir konnten zeigen, daß der Entstehungsmechanismus chromosomaler Aberrationen in diploiden und aneuploiden Tumoren unterschiedlich sein muß, und daß Zentromerinstabilität eine wesentlich Rolle bei der Entstehung aneuploider Tumoren spielt.

Neuroblastome sind die dritthäufigsten Tumoren bei Kindern und verantwortlich für etwa 15% aller Krebstode im Kindesalter. Ein Merkmal von Neuroblastomen ist ihre Heterogenität und hierdurch bedingt ein sehr unterschiedlicher Verlauf und Prognose. Eine Prognoseabschätzung alleine aufgrund klinischer Parameter, einer derzeit gängigen Methode, ist nur ungenügend möglich. Daher werden mit zellbiologischen, immunologischen, molekulargenetischen und zytogenetischen Methoden die ursächlich verantwortlichen zellulären Veränderungen von Neuroblastomen untersucht. Dabei analysieren wir zunächst an Neuroblastom Zellinien mittels Spektraler Karyotypisierung (SKY) Umfang und Art der chromosomalen Aberrationen. Ziel der Arbeiten ist es, ein deutlich besseres Verständnis dieser Tumoren zu erlangen und neue Methoden für Diagnostik, Prognoseabschätzung und Therapieentscheidungen zu entwickeln.

In Kooperation dem Institut für Humangenetik der Universität Kiel analysieren wir B-Zell Non-Hodgkin Lymphome mittels neu entwickelter molekular-zytogenetischer Methoden (FISH, CGH, SKY). Diese Erkenntnisse fließen direkt in die tumorzytogenetisch-klinischen Diagnosik ein. Ein weiteres Ziel ist es, wiederkehrende chromosomale Aberrationen zu beschreiben und die sich dahinter verbergenden Patho-Mechanismen aufzuklären.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. T. Neumann, Dipl.-Biol. S. Volpert, Dr. J. Tchinda, Prof. Dr. J. Horst, Prof. Dr. I. Kennerknecht, PD Dr. E. Schröck (NHGRI / NCI, National Institutes of Health, Bethesda, USA), Prof Dr. T. Ried (NHGRI / NCI, National Institutes of Health, Bethesda,USA), PD Dr. C. Poremba (Pathologie, WWU Münster), PD Dr. R. Siebert (Humangenetik, Uni Kiel), Dr. S. Harder (Humangenetik, Uni Kiel)

Veröffentlichungen:

Ghadimi BM, Sackett DL, Difilippantonio MJ, Schröck E, Neumann T, Jauho A, Auer G, Ried T.: Centrosome Amplification and Instability Occurs Exclusively in Aneuploid, but not in Diploid Colorectal Cancer Cell Lines and Correlates with Numerical Chromosomal Aberrations. Genes Chromosomes Cancer. 2000; 27: 183-190.

Neumann T, Linke H, Harder S, Tchinda J, Schlegelberger B, Horst J, Kennerknecht I.: Revision of the Karpas 422 karyotype by Spectral Karyotyping - a one step approach. Med Genetik. 2000; 12: 95-96.