Mutationsanalyse bei hereditärem Mamma- und Ovarialkarzinom

Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen in der westlichen Welt; eine von acht Frauen wird im Laufe ihres Lebens an dieser Krebsform erkranken. Etwa 5% der Mammakarzinome können eindeutig auf eine erbliche Komponente zurückgeführt werden. Bei etwa 60% der erblich bedingten Mamma- und Ovarialkarzinome sind Mutationen in einem der bislang identifizierten "breast cancer susceptibility" Gene nachweisbar: BRCA1 auf Chromsosom 17q21 und BRCA2 auf Chromosom 13q12-13. Frauen mit einer ererbten "loss-of-function"-Mutation in einem dieser Gene haben ein etwa 85%-iges Lebenszeitrisiko, ein Mamma- und/ oder Ovarialkarzinom zu entwickeln. In einer von der Deutschen Krebshilfe geförderten Studie bieten bundesweit 12 Zentren - eines davon Münster - Frauen aus Risikofamilien die molekulargenetische Testung in diesen beiden Genen an; dieser DNA-Diagnostik ist eine umfassende humangenetische, gynäkologische und psychoonkologische Beratung vorgeschaltet. Aufgrund der Größe beider Gene und der Art der bekannten Gendefekte werden die beiden Brustkrebsgene durch aufeinanderfolgende Techniken analysiert: 1) Test auf bekannte häufige Mutationen, 2) Protein-Trunkations-Test zum Nachweis proteinverkürzender Mutationen in dem sehr großen zentralen Exon beider Gene und 3) Komplettanalyse durch die Methode der "Denaturing High-Performance Liquid Chromatography" (DHPLC) mit anschließender Direktsequenzierung auffälliger Fragmente. Die bisher im Rahmen der Studie bundesweit ermittelten Daten bezüglich des Mutationsspektrums in der BRD zeigen, dass mit den unter 1) und 2) beschriebenen Methoden bereits ca. 70% aller BRCA1- und BRCA2-Mutationen erfasst werden können. In Münster ließen sich bisher über 500 Personen aus 408 Familien humangenetisch beraten. Etwa 2/3 dieser Familien erfüllten die Studienkriterien, so dass eine DNA-Diagnostik angeboten werden konnte. Insgesamt werden oder wurden Analysen in etwa 140 Familien durchgeführt, von denen 104 abgeschlossen sind. In diesen Familien wurden bislang 23 eindeutig krankheitsverursachende Mutationen identifiziert, 17 im BRCA1-Gen und 6 im BRCA2-Gen. In der gleichen Größenordnung liegt der Nachweis von Sequenzvariationen, die einen Aminosäureaustausch zur Folge haben. Der Nachweis eines Einflusses dieser "Unclassified Variants" auf die Funktionsweise der beiden BRCA-Proteine ist bislang aufgrund fehlender funktioneller Tests i.d.R. nicht möglich. In einigen Fällen konnte durch Segregationsanalysen innerhalb betroffener Familien eine solche Beurteilung durchgeführt werden.

Drittmittelgeber:

Deutsche Krebshilfe

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Sabine Preisler-Adams, PD Dr. Bernd Dworniczak, Prof. Dr. Ingo Kennerknecht, Dr. Thomas Neumann, Prof. Dr. Jürgen Horst, Prof. Dr. Irmgard Nippert, Prof. Dr. Ludwig Kiesel, Dr. Christian Jackisch, Dr. Achim Rody, Dipl.-Theol. P. Jebali, Prof. Dr. Werner Böcker, Prof. Dr. N. Willich, Prof. Dr. Walter Heindel

Veröffentlichungen:

The German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer: Comprehensive analysis of 989 patients with breast cancer and /or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies for the german population. 2001

The German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer: Mutation analysis of the BRCA1- and BRCA2-Gene: Non-radioactive Dideoxy Fingerprinting in comparison to the DHPLC-method. Med Genet 12:74; 2000

Preisler-Adams S, Dworniczak B, Wansch J, Horst J: Non-radioactive dideoxy fingerprinting for mutation analysis of BRCA1 and BRCA2 Am J. Hum Genet. 65 1999

Nippert I, Dworniczak B, Ziese B, Jackisch C, Preisler-Adams S, Horst J: Identification of family members at risk for hereditary breast and ovarian cancer and up-take rates for predictive testing: A report from a 3 year multidisciplinary clinical study. Am J. Hum Genet. 65; 1999