Einfluß spender-assoziierter Risikofaktoren auf den Transplantationserfolg

Die Herztransplantation hat als Therapie der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz beachtliche Erfolge erzielt. Die 1-Jahres-Überlebensrate ist seit der Einführung des Immunsuppressionsschemas mit Cyclosporin A, Azathioprin und Corticosteroiden auf 75-80% angestiegen. Die jährliche Sterberate ist jedoch mit 4% gleich geblieben. Ursache für die Verschlechterung des Transplantatverhaltens im Langzeitverlauf ist die Ausbildung der Transplantatvaskulopathie. Antigen-abhängige und antigen-unabhängige Faktoren werden ätiologisch hierfür verantwortlich gemacht. Zu den antigen-abhängigen Faktoren zählt die akute Rejektion, zu den antigen-unabhängigen Faktoren wird der Ischämie-Reperfusion-Schaden, arterielle Hypertonie, Fettstoffwechselstörung sowie spenderassoziierte Risikofaktoren wie z.B. der Hirntod des Spenders gezählt. Die Arbeitsgruppe "experimentelle Transplantation" in der Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie beschäftigte sich im besonderen mit Untersuchungen über den Einfluß der Spenderrisikofaktoren "Hirntod" und Spenderhypertonie" auf die akute und chronische Abstoßung nach Herztransplantation, mit der Entwicklung eines neuartigen heterotopen Herztransplantationsmodells sowie mit Gen-Transfer-Techniken im Rattenmodell.

1. Einfluß des Hirntodes auf die akute und chronische Abstoßung nach Herztransplantation

   1. Entwicklung eines Hirntodmodells der Ratte

      Es wurde ein neuartiges Hirntodmodell der Ratte entwickelt, in dem über einen Verlauf von 6 Stunden ein normotensiver Blutdruck aufrechterhalten werden konnte. Der sonst übliche Abfall des Blutdrucks nach Hirntod und die dadurch bedingte längerdauernde Ischämie des Herzens im Spender, die ansonsten die Effekte des Hirntodes überlagern würde, konnte vermieden werden. Die Ratten wurden mit einem intraarteriellen Katheter zur kontinuierlichen Blutdrucküberwachung instrumentiert und über eine Tracheotomie mechanisch beatmet.

   2. Einfluß des Hirntodes auf die akute Abstoßung von Rattenherzen

      Sechs Stunden nach Auslösung des Hirntodes wurden die Herzen von hirntoten Spendern in unbehandelte Empfänger transplantiert. Als Vergleichsgruppe dienten Herzen von normalen, anästhesierten Ratten. Als experimentelles Transplantationsmodell diente die heterotope Herztransplantation in der Ratte. Die Aorta ascendens des Spenderherzens wurde hierbei an die Aorta abdominalis des Empfängers, die Pulmonalarterie des Spenderherzens an die Vena cava inferior des Empfängers anastomosiert. Die Herzen von hirntoten Ratten wurden signifikant früher abgestoßen (9.3 Tage) als die Herzen der Kontrolltiere (11.3 Tage, p<0.05). Zur Untersuchung der zugrundeliegenden Ursachen wurden Herztransplantate von hirntoten und Kontrollspendern zu verschiedenen Zeitpunkten nach Transplantation untersucht. Herzen von hirntoten Spendern zeigten dichtere Zellinfiltrate und eine ausgeprägtere Hochregulation der Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine (TNF-a, IL-1b, MCP-1) sowie von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1) im Vergleich zu Herzen von Kontrolltieren. Der Hirntod führte zu einer immunologischen Aktivierung des Spenderherzens und dadurch zu einer beschleunigten Abstoßungsreaktion durch den Empfänger.

   3. Einfluß des Hirntodes auf die chronische Abstoßung von Rattenherzen

      Herzen von hirntoten Spendern wurden 6 Stunden nach Auslösung des Hirntodes in Empfänger transplantiert, die mit Cyclosporin immunsupprimiert wurden. Als Kontrolle dienten Herzen von anästhesierten, normalen Ratten. Im Langzeitverlauf bis zu 120 Tagen nach Transplantation wurde in Herzen von hirntoten Spendern ein im Vergleich zu Herzen von Kontrolltieren intensiveres Zellinfiltrat und ein unterschiedliches Profil von Zytokinen/Chemokinen nachgewiesen. Der Hirntod bewirkte eine qualitative Modulation der Immunantwort des immunsupprimierten Empfängers in Richtung auf eine Th1-vermittelte Immunreaktion. Zusätzlich ließ sich in Herzen von hirntoten Spendern eine im Verlauf der chronischen Rejektion zunehmende Fibrose nachweisen. Dieses Remodelling war vergesellschaftet mit der Hochregulation von fibrose-assoziierten proinflammatorischen Mediatoren (TGF-b, PDGF).

2. Einfluß der Spenderhypertonie auf die chronische Abstoßung nach Herztransplantation

   Durch Plazierung eines Silberclips auf die rechte Nierenarterie wurde eine Goldblatthypertonie erzeugt. Zehn Wochen später wurden die Herzen solcher hypertensiver Spender heterotop in allogene Empfängerratten transplantiert, die mit Cyclosporin immunsupprimiert wurden. Herzen von scheinoperierten Tieren, die ebenfalls 10 Wochen nach Durchführung des Eingriffs explantiert wurden, dienten als Kontrollorgane. Zum Zeitpunkt der Explantation zeigten Herzen von normotensiven Spendern eine normale Histologie, während hingegen Herzen von hypertensiven Spendern eine milde Hypertrophie sowie Vacuolisation der Media in den elastischen Arterien aufwiesen. Nach Transplantation zeigten Herzen von hypertensiven im Vergleich zu Herzen von normotensiven Spendern im Verlauf der chronischen Abstoßung eine signifikant erhöhte Infiltration mit mononukleären Zellen, eine intensivierte Immunaktivierung und Zytokinexpression sowie eine ausgeprägte interstitielle Fibrose. Herzen von hypertensiven Spendern erfahren möglicherweise durch den hohen Blutdruck eine Schädigung, die nach Transplantation eine intensivere inflammatorische Antwort des Empfängers hervorruft, welche schließlich zu einem Verlust von intaktem Myokard und zu einem fibrotischen Umbau führt.

Drittmittelgeber:

Forschungsstipendien der DFG

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. M. Wilhelm, PD Dr. B. Asfour, PD Dr. C. Schmid