Teilprojekt B2 (Luger): Die Rolle von Melanocortin und Melanocortin-Rezeptoren bei der Differenzierung und Aktivierung von Monozyten

Projektleiter:	Univ.-Prof. Dr. med. Thomas A. Luger
Dienstanschrift:	Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten Von-Esmarch-Strasse 56, 48149 Münster
Telefon:	(0251) 835 6504
Telefax:	(0251) 835 6522

1.

Kenntnisstand bei der letzten Antragstellung und Ausgangsfragestellung a-Melanozyten-stimulierendes Hormon (a-MSH, Melanocortin) ist ein Spaltprodukt des Proopiomelanocortin (POMC). POMC und die daraus resultierenden Peptide, wie a-,b-, g-MSH, ACTH, -Endorphin und b-Lipotropes-Hormon, wurden zunächst im Hypophysenvorderlappen entdeckt (1). Mittlerweile jedoch konnte gezeigt werden, daß diese Peptide in einer Reihe weiterer Organe, darunter auch in der Haut vorkommen. In der Haut wird a-MSH in Keratinozyten, Langerhans-Zellen, Melanozyten, Endothelzellen, Fibroblasten und Makrophagen exprimiert (2). Die Prozessierung des Prohormons POMC, die in der Hypophyse zur Entstehung der einzelnen Peptide führt, ist in den letzten Jahren gut charakterisiert worden. Sie erfolgt durch die Aktivität zweier Prohormonkonvertasen (PC-1 und PC-2), die POMC gezielt an Positionen spalten, an denen zwei oder vier (nur PC-2) basische Aminosäuren (Lys, Arg) aufeinanderfolgen (3, 4). Eine unterschiedliche Expression dieser beiden Prohormonkonvertasen führt zu spezifischen Spaltungsmustern und dadurch zur Entstehung verschiedener Peptide. So führt z.B. die Spaltung von POMC durch PC-1 zur Entstehung von ACTH, die Spaltung in Anwesenheit von PC-2 hingegen zur Generierung von a-MSH. Die Wirkung der einzelnen Peptide wird durch spezifische Rezeptoren, sogenannte Melanocortinrezeptoren vermittelt (5), zu deren Familie zur Zeit fünf Mitglieder (MC-1R bis MC-5R) zählen. Die Melanocortinrezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Die Anbindung eines Liganden an einen der Rezeptoren führt zur Stimulierung einer intrazellulären Adenylatcyclase und zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP-Spiegels. Die fünf Rezeptoren weisen unterschiedliche Affinitäten und Spezifitäten für die verschiedenen Melanocortine und ACTH auf. Der MC-1R besitzt die höchste Affinität für a-MSH, während MC-2R spezifisch für ACTH ist und die drei anderen Rezeptoren eine geringere Selektivität die Liganden betreffend aufweisen (6). Viele POMC-Peptide und insbesondere a-MSH haben sich ähnlich wie Zytokine sowohl in vitro als auch in vivo als potente Entzündungs- und immunmodulierende Substanzen erwiesen (2, 7). Demnach hemmt a-MSH die proinflammatorischen Effekte von IL-1, IL-6 und TNF-a sowie die Synthese und Wirkung immunmodulierender Zytokine wie z.B. IL-2 und IFNg. In Monozyten stimuliert a-MSH die IL-10 Synthese und vermindert die NO-Produktion (8, 9). Darüber hinaus konnte im Tierversuch gezeigt werden, daß a-MSH die Entstehung einer Kontaktallergie unterdrücken und Hapten-spezifische Toleranz induzieren kann (10). a-MSH vermag im Tiermodell auch die Entstehung einer Adjuvantien induzierten Arthritis, einer Endotoxin induzierten Hepatitis und der lokalen Shwartzman-Reaktion, sowie das Auftreten von LPS-, TNF-a- und IL-1-induziertem Fieber zu hemmen (11-16). Die Bedeutung von a-MSH im Rahmen von Immun- und Entzündungsreaktionen wurde kürzlich durch den Nachweis von MC-1R auf Monozyten und Mf untermauert (9,17). Endothelzellen der Gefäßwand spielen bei sämtlichen Entzündungsreaktionen eine essentielle Rolle, da Entzündungszellen wie Leukozyten oder Lymphozyten zunächst an der Gefäßwand adhärieren müssen um anschließend durch diese hindurch zu wandern. Im Rahmen dieser komplexen Vorgänge spielt die Expression von Adhäsionsmolekülen sowie von Zytokinrezeptoren an Endothelzellen eine entscheidende Rolle. Die Expression dieser Oberflächenmoleküle wird durch verschiedene Zytokine und andere Mediatoren reguliert. Daher war die Frage naheliegend, welche Rolle POMC-Peptide insbesondere a-MSH bei der Interaktion von Entzündungszellen mit Endothelzellen spielen. Es wurde zunächst untersucht, ob humane Endothelzellen einen der 5 bekannten MC-Rezeptoren exprimieren. Für diese Untersuchungen wurden sowohl frisch isolierte humane dermale mikrovaskuläre Endothelzellen (HDMEC) als auch dermale Endothelzellinien (HMEC-1) verwendet. Es konnte gezeigt werden, daß diese Endothelzellen mRNA spezifisch für den MC-1 Rezeptor exprimieren und das die Expression dieses Rezeptors durch Interleukin-1 induzierbar ist. Bindungsstudien ergaben, daß MC-1 an Endothelzellen eine hohe Affinität für a-MSH besitzen, aber nicht mit b-MSH, welches keine immunmodulierende Effekte besitzt, reagiert (18). Um der Frage nachzugehen, ob a-MSH auch die Funktion von Endothelzellen beeinflussen kann, wurde untersucht, inwieweit a-MSH die Expression von Adhäsionsmolekülen wie E-Selektin und "vascular cellular adhesion molecule" (VCAM) beeinflußt. Demnach bewirkte a-MSH eine völlige Hemmung der LPS-bedingten Expression dieser Adhäsionsmoleküle (19). Die funktionelle Relevanz dieses Befundes wurde durch ein weiteres Experiment bestätigt. Zugabe von a-MSH zu in vitro kultivierten HDMEC bewirkte eine signifikante Hemmung der LPS-induzierten Adhärenz von Lymphozyten (19). Diese Untersuchungen erhärten die Annahme, daß a-MSH, welches im Rahmen von Enzündungsreaktionen sowohl von Epithelzellen als auch von Entzündungszellen produziert wird eine entscheidende Rolle im Rahmen der Pathogenese von inflammatorischen Erkrankungen der Haut spielt.

2.

Angewandte Methoden Zum Nachweis der Expression von mRNA für die verschiedenen MC-Rezeptortypen wurden Northern-Blots durchgeführt, in denen PCR-Fragmente (aus PCRs mit Hypophysen-cDNA als Template) als spezifische Sonden für die verschiedenen Rezeptoren eingesetzt wurden. Ferner wurden unter Verwendung spezifischer Primer RT-PCRs zum Nachweis der Rezeptor-mRNA durchgeführt. Der Nachweis von Rezeptoren auf der Oberfläche von unterschiedlichen Zellen und in Gewebsschnitten wurde auf verschiedene Weise durchgeführt. Zellen wurden zunächst mittels Durchflußzytometrie unter Verwendung von biotinyliertem a-MSH hinsichtlich ihrer Rezeptorexpression untersucht. In diesen Experimenten wurde unmarkiertes a-MSH zur Kompetition der Bindung, sowie b-MSH, welches nicht an den MC-1 Rezeptor bindet, zur Überprüfung der Spezifität der Bindung, eingesetzt. In späteren Experimenten wurde ein selbst generierter und charakterisierter MC-1R-Antikörper verwendet. Dieser polyklonale, affinitätsgereinigte Antikörper aus Kaninchen ist gegen den extrazellulären Teil des MC-1R gerichtet. Dieser Antikörper hat sich als sehr gut geeignet erwiesen, die Expression von MC-1R in Hautbiopsien sowie in Zellkulturen immunohistochemisch zu untersuchen. Zur Bestätigung, daß der exprimierte MC-1 Rezeptor funktionell aktiv ist wurde die Veränderung der intrazellulären cAMP-Konzentration in Gegenwart von a-MSH untersucht. Hierzu wurde ein nichtradioaktiver EIA verwendet. Die Untersuchung der Keratinozyten-proliferation erfolgte mittels XTT- und MTT-Proliferationsassays und wurde in 6-fach Bestimmungen in Mikrotiterplatten ausgeführt. Untersuchungen zur Charakterisierung der Regulation der MC-1R-Expression wurden mittels semiquantitativer RT-PCR durchgeführt. Hierzu wurden Keratinozyten mit verschiedenen Dosen a-MSH und IL-1 behandelt oder UVB-Licht aus FS-20 Lampen ausgesetzt. Die mRNA wurde zu verschiedenen Zeitpunkten isoliert, revers transkribiert und mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion unter Verwendung spezifischer Primer für Melanocortin-rezeptoren (MC-1R -5R), Prohormonkonvertasen (PC1, 7B2) und Chemokinen (IL-8, Groa) amplifiziert. Als Referenz für die semiquantitative Bestimmung der Expression wurde die Expression der Gene b-Aktin bzw. Glycerinaldehyd-3-phosphatdehydrogenase herangezogen. Die densitometrische Auswertung der amplifizierten und auf Agarosegelen aufgetrennten Produkte erfolgte mit Hilfe einer CCD-Kamera sowie einer spezifischen Software (BIO-PROFIL, Bio-1D Windows Application, Vilber-Lourmat). In gleicher Weise wurde für LPS, IL-1 oder PHA stimulierte Monozyten und DC verfahren. Die Bestimmung der Expression von Zytokinen (IL-8, IL-10, IL-1 Rezeptor Antagonist, RANTES und Gro-a) erfolgte mittels ELISA. Der Nachweis weiterer Oberflächenmoleküle (CD40, CD80, CD86) auf dendritischen Zellen wurde mittels Durchflußzytometrie durchgeführt. Die Expression von a-MSH wurde zunächst mit Hilfe spezifischer Radioimmuno-assays untersucht, später mit einem nicht-radioaktiven EIA. Die Aktivierung von NF-kB und AP-1 wurde in electrophoretic mobility shift assays (EMSA) mit Extrakten nukleärer Proteine untersucht. Gleichzeitg wurde in den cytosolischen Extrakten derselben Zellen die Kinetik des Abbaus und der Neugenerierung von IkB in Anwesenheit von IL-1 und a- MSH verfolgt. 3. Ergebnisse der derzeitigen Förderperiode POMC-Peptide werden, wie zahlreiche Untersuchungen gezeigt haben, nicht nur in der Hypophyse produziert und freigesetzt, sondern auch von einer Reihe verschie-dener anderer Zellen synthetisiert. Eigene Voruntersuchungen haben gezeigt, daß in der Haut neben den Melanozyten auch Keratinozyten und Endothelzellen in der Lage sind a-MSH, ACTH sowie b-Endorphin freizusetzen (1, 2). Im Zeitraum des Antrags konnte gezeigt werden, daß der für a-MSH spezifische Melanocortin-1 Rezeptor (MC-1R) in Keratinozyten, Monozyten und dendritischen Zellen exprimiert wird (3, 4, 5). Eine Expression der anderen MC-Rezeptoren (MC-2R bis MC-5R) konnte in kei-nem der untersuchten Zelltypen beobachtet werden. Außerdem vermag a-MSH in Dosis-abhängiger Weise die Expression seines Rezeptors MC-1R zu induzieren. Zusätzlich wird die Expression von MC-1R durch UVB-Licht und IL-1b induziert (1, 2, 6). Unter Verwendung von biotinyliertem a-MSH konnte in FACS-Untersuchungen gezeigt werden, daß Monozyten, dendritische Zellen, Keratinozyten und Keratinozytenzellinien Bindungsstellen für a-MSH aufweisen. Die Bindung von a-MSH an diese Rezeptoren konnte durch Zusatz des nicht an den MC-1R bindenden b-MSH nicht unterdrückt werden, was auf eine exklusive Expression von MC-1R hinweist. Der anti-hMC-1R-Antikörpers wurde mit einem Antipeptid, das kolinear zu einem Teil der N-terminalen, extrazellulären Domäne des humanen MC-1R ist, erzeugt. Hiermit war es möglich zu zeigen, daß der exprimierte Rezeptor auf der Oberfläche der untersuchten Zellinien MC-1R ist. Unter Verwendung des Antikörpers ist es ferner gelungen eine starke Expression des MC-1R in embryonaler Epidermis zu zeigen, welche bis zur Geburt fast völlig verschwindet (7). Im Gegensatz dazu ist in normaler Haut eine deutliche Expression von MC-1R nur in Hautanhangsgebilden wie Haar-follikel, Talgdrüsen und Schweißdrüsen zu beobachten (7). Aufgrund der Existenz von POMC-mRNA und a-MSH in epidermalen Zellen war die Frage der Prozessierung des Prohormons in diesen Zellen naheliegend. Obwohl die Prozessierung von POMC in der Hypophyse gut charakterisiert ist, war bislang nichts über die entsprechenden Mechanismen in der Haut bekannt, insbesondere war keines der für die Prozessierung notwendigen Elemente (Prohormonkonvertase 1 und 2, sowie der PC-2-Kofaktor 7B2) in epidermalen Zellen nachgewiesen worden. Im Rahmen dieses Antrags konnte erstmals gezeigt werden, daß epidermale Zellen (Keratinozyten) sowie mononukleäre Zellen aus peripherem Blut Prohormonkonver-tase 1 exprimieren und daß die Expression von PC-1 in UV-bestrahlten Keratino-zyten den gleichen regulatorischen Prinzipien unterliegt, wie die Expression von POMC oder MC-1R (6). Weiterhin konnte mittels RT-PCR auch die Expression von 7B2 mRNA in den untersuchten Zelltypen gefunden werden (8). Die Detektion von PC-2 mRNA mittels RT-PCR bzw. Northern Blot gelang bisher nicht. Aus einer per-sönlichen Mitteilung von Prof. Nabil G. Seidah (Montreal) ist jedoch bekannt, daß die in der Haut exprimierte Form der PC-2 mRNA deutlich länger ist, als die aus der Hypophyse bekannte Form. Dies erklärt das Scheitern der bisherigen Versuche zur Detektion von PC-2 mRNA mit Sonden bzw. Primern, die für die in der Hypophyse vorliegende PC-2 mRNA optimiert sind. Analog zu den Untersuchungen an Keratinozyten wurde das Verhalten der MC-1R Expression in Monozyten und DC untersucht. Die Expression des MC-1R in humanen Monozyten konnte durch Stimulation mit LPS oder PHA erhöht werden und wurde durch Zusatz von IL-2, IFNg, IL-4 und IL-10 zum Kulturmedium noch weiter verstärkt (4). Im Falle dendritischer Zellen gelang es zudem zu zeigen, daß das Ausmaß der Bindung von biotinyliertem a-MSH an die Zelloberfläche mit der Kulturdauer der dendritischen Zellen in Gegenwart von IL-4 und GM-CSF ansteigt, damit also reifungsabhängig ist (5). Um die funktionelle Bedeutung des an Monozyten und DC exprimierten MC-1R zu untersuchen, wurde zunächst der Einfluß von a-MSH auf die Produktion von Interleukin-10 untersucht. In humanen mononukleären Zellen aus peripherem Blut (PBMC) wurde die IL-10 Freisetzung und die Expression von IL-10 mRNA durch a-MSH in einer dosisabhängigen Weise induziert (9). Außerdem hemmt a-MSH die Expression der für die Antigenpräsentation wichtigen kostimulatorischen Moleküle CD86 und CD40 an Monozyten und DC, während die Expression von CD80 unbe-einflußt bleibt (4, 10). Im Gegensatz dazu konnte bisher weder einer der bekannten MC-R auf T-oder B-Lyphozyten nachgewiesen werden, noch wurde ein direkter Einfluß von a-MSH auf die Funktion dieser Zellen gezeigt. Daher scheint die immun-suppressive Wirkung von a-MSH vorwiegend auf der Induktion von Suppressor-faktoren sowie in der Hemmung von akzessorischen Signalen in Antigen-präsen-tierenden Zellen bedingt zu sein. Durch Stimulation mit IL-1 wird sowohl die Sekretion als auch die mRNS-Expression der Chemokine IL-8 und Gro-a in Keratinozyten induziert. Eigene Vorarbeiten konnten zeigen, daß a-MSH in der Lage ist, die IL-8 Produktion in Entzündungs-reaktionen zu beeinflußen. So wird die IL-1 induzierte Freisetzung von IL-8 und Gro-a in Keratinozytenlinien und Primärkulturen humaner Keratinozyten durch Zugabe von a-MSH deutlich vermindert (11). Dieser Effekt war konzentrationsabhängig und durch den Einsatz eines a-MSH Antagonisten wieder aufhebbar. a-MSH war in Primärulturen humaner Keratinozyten in der Lage, den Effekt von IL-1 ähnlich stark zu inhibieren wie der IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1RA). Diese Beobachtung warf die Frage auf, durch welchen Mechanismus a-MSH die IL-1 Wirkung auf die Chemokin-expression aufzuheben vermag. Da bekannt ist, daß die Aktivierung von NF-kB und AP-1 ein zentrales Motiv der IL-1 Wirkung ist und diese Transkriptionsfaktoren die Expression u.a. von IL-8 und Gro-a steigern, schienen diese Transkriptionsfaktoren ein guter Ansatzpunkt zur Klärung des Wirkmechanismus von a-MSH zu sein. In Voruntersuchungen konnte in electrophoretic mobility shift assays gezeigt werden, daß die IL-1 induzierte Aktivierung von NF-kB in kultivierten primären Keratinozyten und Keratinozytenzellinien durch a-MSH in einem Dosisbereich von 10-6 bis 10-12 M signifikant unterdrückt werden konnte (11). Die Aktivierung von AP-1 durch IL-1 hingegen blieb in Anwesenheit von a-MSH unbeeinflußt. 4. Vergleiche mit Arbeiten außerhalb des SFB und Reaktionen der wissenschaftlichen Öffentlichkeit Im Rahmen weiterer eigener Untersuchungen konnten zahlreiche zusätzliche, zum Antrag im engen Zusammenhang stehende Ergebnisse erhalten werden. So konnte für humane dermale mikrovaskuläre Endothelzellen (HDMEC) gezeigt werden, daß auch diese Zellen POMC und den MC-1R exprimieren (12). Ebenfalls konnte in diesen Zellen das Vorhandensein von mRNA für PC-1 und den Kofaktor 7B2 mittels RT-PCR detektiert werden. Eine wichtige Rolle spielt im Rahmen entzündlicher Prozesse die Wechselwirkung zwischen monozytären Blutzellen und Endothelzellen, die durch Adhäsionsmoleküle vermittelt wird. Die Expression der Adhäsionsmoleküle wird durch proinflammatorische Signale wie TNF-a, IL-1 und LPS deutlich gesteigert. In eigenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die TNF-a- und LPS-induzierte mRNS Expression der Adhäsionsmoleküle E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 in humanen dermalen mikrovaskulären Endothelzellen durch Zugabe von a-MSH inhibiert wird (13). Darüberhinaus konnte in vivo auch demonstriert werden, daß eine einmalige Gabe von a-MSH die Vaskulitis in der LPS-induzierten lokalen Shwartzman Reaktion unterdrücken kann (14). Wie bereits in Keratinozyten gezeigt, konnte auch in Endothelzellen eine durch LPS oder TNF-a induzierte NF-kB Aktivierung durch gleichzeitige Gabe von a-MSH in konzentrationsabhängiger Weise reduziert werden (13). In humanen Monozyten konnte erst kürzlich gezeigt werden, daß a-MSH spezifisch den Transkriptionsfaktor NF-kB herunterreguliert, wenn dieser zuvor durch proinflammatorische Stimuli wie TNF-a oder LPS aktiviert worden war. Zusätzlich konnte gezeigt werden, daß die TNF-a induzierte Degradierung von IkB durch Vorbehandlung mit a-MSH verhindert werden konnte (15). Die in vivo Bedeutung konnte durch Versuche zur a-MSH vermittelten Unterdrückung der CHS-Reaktion und zur Induktion Hapten-spezifischer Toleranz durch a-MSH an BALB/c- und C57BL/6J-Mäusen erbracht werden (16). Überdies konnte in Tierexperimenten demonstriert werden, daß eine Unterdrückung der CHS-Reaktion, sowie die Induktion von Toleranz auch durch Tripeptide, die vom C-Terminus von a-MSH abgeleitet sind, vermittelt werden kann. Auch konnte gezeigt werden, daß eine topische Applikation von a-MSH oder Tripeptiden zu gleichen Resultaten führt. Durch eine Variation des Experimentes, bei der a-MSH nicht vor der Sensibilisierung, sondern erst vor der Auslösung der Ohrschwellung direkt auf das Ohr des Tieres aufgetragen wird, konnte gezeigt werden, daß a-MSH sowohl die Auslöse-, als auch die Effektorphase einer Kontaktallergie beeinflußt. Zahlreiche Einladungen zu Vorträgen auf internationalen und nationalen Tagungen über die insbesondere im Rahmen dieses SFB erhaltenen Ergebnisse belegen eindeutig das Interesse der wissenschaftlichen Öffentlichkeit an den durchgeführten Arbeiten. Weiterer Beleg hierfür sind die zahlreichen Wünsche nach Kooperation, die von Gruppen an verschiedenen Universitäten im Inland, sowie im europäischen und außereuropäischen Ausland, geäußert werden. Als besonderer Beleg für das Interesse der internationalen wissenschaftlichen Gemeinde mag die Tatsache dienen, daß im September 1998 der Kongreß "Cutaneous Neuroimmunomodulation: The Proopiomelanocortin System" in Zusammenarbeit mit der New York Academy of Sciences in Münster ausgerichtet wurde. 5. Offene Fragen Obwohl in den meisten Fragen, die Gegenstand des SFB Antrages waren, Fortschritte gemacht wurden, sind noch nicht alle projektierten Aufgaben bewältigt. Derzeit sind die Untersuchungen zur differenzierungs-abhängigen Expression von MC-1R in Keratinozyten noch im Gange. Obwohl im Falle der DC eine Herunterregulation des kostimulatorischen Moleküls CD86 und auch (in geringerem Maße) von CD40 beobachtet werden konnte, blieb die Proliferation von T-Zellen in gemischten Lymphozytenreaktion durch die Behandlung der DC mit a-MSH unbeeinflußt. Da jedoch mit der Unterdrückung der CHS-Reaktion klar ein in vivo Effekt zu beobachten war, der in engem Zusammenhang mit der Antigenpräsentation und der Aktivierung von T-Zellen zusammenhängt, bleibt derzeit noch die Frage offen, über welchen Mechanismus a-MSH konkret seine in vivo Effekte vermittelt. Von Bedeutung ist auch die bereits in den Folgeantrag aufgenommene Fragestellung hinsichtlich der Prozessierung von POMC in epidermalen Zellen. Obwohl hier bereits erste Resultate erhalten werden konnten, ist es doch notwendig den Nachweis von PC-2 in den untersuchten Zellen zu erbringen. Hierzu liegen bisher so gut wie keine Informationen vor. Gleiches gilt für die der a-MSH Wirkung zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, insbesondere hinsichtlich der Aktivierung bzw. der Inhibierung spezifischer Transkriptionsfaktoren, sowie des Einflusses von a-MSH auf die Aktivität von Signaltransduktionsmechanismen innerhalb der Zelle. Auch hierzu liegen bisher nur wenige Informationen vor. Von großem Interesse ist es auch die Bedeutung von a-MSH in vivo in Tieren zu untersuchen, die selbst kein a-MSH generieren können. Diese Tiere werden uns in Kürze zur Verfügung stehen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Frage nach dem für die in vivo beobachteten Effekte verantwortlichen Rezeptor, bzw. nach der konkreten Bedeutung des auf den untersuchten Zellen exprimierten MC-1R. Hierfür sind MC-1R-defiziente Tiere von großer Bedeutung, die uns bereits zur Verfügung stehen. Darüberhinaus stellt sich die Frage nach der Rolle des MC-1R spezifischen a-MSH Antagonisten agouti, dessen Rolle bislang nur im Zusammenhang mit der Pigmentierung gut charakterisiert wurde. Dieser ist sowohl für in vitro, als auch für in vivo Untersuchungen von Interesse. Rekombinantes Protein und agouti überexprimierende Mäuse stehen unserem Labor ebenfalls zur Verfügung. Weiterhin ist die a-MSH mediierte IL-10 Induktion von großem Interesse, da IL-10 eine wichtige Funktion als immunsuppressives Agens inne hat. Hier stellt sich die Frage nach dem Mechanismus der beobachteten Induktion, d.h. welche Transkriptions-faktoren werden von a-MSH in diesem Zusammenhang beeinflußt.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. med. Thomas A. Luger, Teilprojektleiter, Dipl.-Biol. Eva Becher, WM, Dipl.-Biol. Mechthild Hartmeier, WM

Veröffentlichungen:

Luger, T.A., S. Beissert, T. Schwarz: The epidermal cytokine network. In: The Skin Immune System (SIS) - Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology (Bos JD ed) CRC Press Boca Raton, 271-310 (1997)

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Brzoska, T., T. Scholzen, E. Becher, T.A. Luger: Effect of UV-light on the production of proopiomelanocortin derived peptides and melanocortin receptors in the skin. In: Skin Cancer and UV Radiation (Altmeyer P, Hoffmann K, Stücker M, eds), Springer Verlag, Berlin, 227-237 (1997)

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Bhardwaj, R., E. Becher, K. Mahnke, M. Hartmeyer, T. Schwarz, T. Scholzen, T.A. Luger: Evidence for the differential expression of the functional a-melanocyte stimulating hormone receptor MC-1 on human monocytes. J Immunol 158: 3378-3384 (1997)

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Becher, E.: Expression von Melanokortinrezeptoren in immunkompetenten Zellen der Haut. (Dissertation)