Mutationsanalyse bei hereditärem Mamma- und Ovarialkarzinom

Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen in der westlichen Welt; eine von acht Frauen wird im Laufe ihres Lebens an dieser Krebsform erkranken. Etwa 5% der Mammakarzinome können eindeutig auf eine erbliche Komponente zurückgeführt werden. Bei etwa 60% der erblich bedingten Mamma- und Ovarial-Karzinome sind Mutationen in einem der beiden bislang identifizierten "breast cancer susceptibility" Gene nachweisbar: BRCA1 auf Chromosom 17q21 und BRCA2 auf Chromosom 13q12-13. Frauen mit einer ererbten "loss-of-function"-Mutation in einem dieser Gene haben ein etwa 85% Lebenszeitrisiko, ein Mamma- und/oder Ovarialkarzinom zu entwickeln. In einer von der Deutschen Krebshilfe geförderten Studie bieten bundesweit 12 Zentren - eines davon Münster - Frauen aus Risikofamilien die molekulargenetische Testung auf Mutationen in diesen beiden Genen an; dieser DNA-Diagnostik ist eine umfassende humangenetische, gynäkologische und psychoonkologische Beratung vorgeschaltet. Aufgrund der Größe beider Gene und der Art der bekannten Gendefekte werden die beiden Brustkrebsgene durch aufeinanderfolgende Techniken analysiert: 1) Test auf bekannte häufige Mutationen, 2) Protein-Truncation-Test zum Nachweis proteinverkürzender Mutationen in dem sehr großen zentralen Exon beider Gene und 3) Komplettanalyse durch die Methode des Dideoyfingerprinting mit anschließender Direktsequenzierung auffälliger Fragmente. Die bisher im Rahmen der Studie bundesweit ermittelten Daten bezüglich des Mutationsspektrums in der BRD zeigen, daß mit den unter 1) und 2) beschriebenen Methoden bereits ca. 85% aller BRCA1- und BRCA2-Mutationen erfaßt werden können. In Münster ließen sich bisher 374 Personen aus 292 Familien humangenetisch beraten. Etwa 2/3 dieser Familien erfüllten die Studienkriterien, sodaß eine DNA-Diagnostik angeboten werden konnte. Insgesamt werden oder wurden Analysen in etwa 100 Familien durchgeführt, von denen 34 abgeschlossen sind. In diesen Familien wurden bislang 12 eindeutig krankheitsverursachende Mutationen identifiziert, 8 im BRCA1-Gen und 4 im BRCA2-Gen.

Drittmittelgeber:

Deutsche Krebshilfe

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. W. Böcker (Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie), PD Dr. B. Dockhorn-Dworniczak (Gerhard-Domagk- Institut für Pathologie), PD Dr. B. Dworniczak (Institut für Humangenetik), Prof. Dr. J. Horst (Institut für Humangenetik), Dr. C. Jackisch (Zentrum für Frauenheilkunde), Prof. Dr. I. Nippert (Institut für Humangenetik), Prof. Dr. E. Peters (Institut für Klinische Radiologie), Dr. S. Preisler-Adams (Institut für Humangenetik), Dr. C. Rübe (Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie), Prof. Dr. H.P.G. Schneider (Zentrum für Frauenheilkunde), Prof. Dr. N. Willich (Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie), B. Ziese (Institut für Humangenetik)

Veröffentlichungen:

Markoff, A, H. Sormbroen, N. Bogdanova, S. Preisler-Adams, V. Ganev, B. Dworniczak, J. Horst: Comparison of confromation-sensitive gel electrophoresis and single strand conformation polymorphism analysis for detection of mutations in the BRCA1 gene using optimized conformation analysis protocols. European Journal of Human Genetics 6:145-150, 1998

Meindl, A., The German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (GCHBOC): A BRCA1 and BRCA2 mutation profile for German breast and Ovarian cancer families. Medizinische Genetik 11(1):120, 1999