Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie	Tel. (0251) 83-47401 Fax: (0251) 83-48316 e-mail: andreas.hoffmeier@ukmuenster.de www: www.thg.uni-muenster.de/THG%2DChirurgie/
Albert Schweitzer Str. 33 48143 Münster Direktor: Prof. Dr. Med. H.H. Scheld
Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Adaptives Gefäßwandremodelling, Korrelation mit Cell Cycle Reentry und Einfluß von HDL   Gefäßremodeling nimmt eine zentrale Rolle ein in der Pathophysiologie von Gefäßerkrankungen wie Atherosklerose, Restenose und als Spätfolge des Bluthochdrucks. Dabei wird zwischen dem stenosierenden, konstriktiven und dem favorisierbaren, adaptiven Remodeling unterschieden. Letzteres findet sich beispielsweise in der Frühphase der Atherosklerose als Lumenkompensation für den atherosklerostischen Plaque. Langfristig kehrt sich der initial adaptive Prozess im Rahmen der Atherosklerose jedoch in ein konstriktives Remodeling um und trägt somit zur klinischen Manifestation der koronaren Herzerkrankung, peripheren oder cerebralen arteriellen Verschlusskrankheit bei. Die Bedingungen, unter denen sich konstriktives oder adaptives Remodeling ausbilden, sind bisher jedoch weitgehend unbekannt. Ein wichtiger Ansatz ist in der Degradation und Reorganisation extrazellulärer Matrix zu sehen, die vorrangig durch vaskuläre SMC, die sich in einem zur Matrixproduktion und Proliferation befähigenden phänotypischen Status befinden, produziert wird. Jüngste Untersuchungen heben die Bedeutung von Zellzyklusinhibitoren für die Proliferation vaskulärer SMC und das vaskuläre Remodeling hervor. Zur Analyse der Zellproliferationsaktivität ist in verschiedenen Modellen bereits das SV40 T Antigen (TAg) eingesetzt worden, das Zellzyklusinhibitoren wie die Proteine der pRb-Familie (pRb, p130, p107) und p53 inaktiviert und somit zu einem protrahierten Cell Cycle Reentry führt. Durch SMC-spezifische Expression von TAg im Mausmodell haben wir zeigen können, dass ein protrahierter Cell Cycle Reentry von SMC zu einer spontanen Neointimabildung mit perfektem adaptivem Remodeling führt. Dieses adaptive Remodeling wird von der zirkumferentiellen Wandspannung gesteuert und wird u.a. durch Verschiebungen von fibrillären versus Netzwerk-bildenden Kollagenen (Kollagen Typ I und Typ VIII) ermöglicht. Der Veränderung von kollagenen Bestandteilen der extrazellulärer Matrix kommt hier offenbar eine entscheidende Rolle für das adaptive Remodeling zu, da im Gegensatz zu unserem Modell an Mäusen mit Deletion des Elastingens eine verstärkte SMC-Proliferation mit konstriktivem Remodeling nachgewiesen werden konnte. Unser Versuchsansatz gibt neue Einblicke in die Zusammenhänge von Rb-gesteuerter SMC-Proliferation und strukturellem Gefässremodeling und wird Wege aufzeigen, das adaptive Remodeling als therapeutische Option bei stenosierenden Gefässerkrankungen einzuordnen. HDL nimmt eine wichtige Rolle bei der Regulation des vaskulären Remodellings und der Plaquestabilität ein. Die Bedeutung des HDL für das Remodelling wurde durch die Beobachtung unterstrichen, das niedrige Blutspiegel von HDL mit einer verstärkten Intima/Media-Dicke assoziiert sind. Dieser Effekt des HDL gründet sich auf die Beeinflussung des Lipidmetabolismus einerseits und seine Interaktion mit proinflammatorischen Zytokinen und der vaskulären extrazellulären Matrix (ECM) andererseits. Bei Fehlen des LDL-Akzeptors ApoE manifestiert sich eine verstärkte response to injury infolge Carotis-Ligatur im Sinne einer verstärkten Neointima- und Plaquebildung. Diese Reaktionsmuster sind mit einer Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen, einer Reorganisation der ECM und einem verstärkten cell-cycle-reentry assoziiert. Aus diesen Beobachtungen haben wir folgende Hypothese entwickelt: HDL verliert in ApoE-defizienten Mäusen seine Kontrolle über die Proliferation von SMC und das Matrixremodelling, und damit auch über die Kontrolle der Plaqueprogression und -stabilität. Zukünftigen Studien zielen daher auf die Klärung der molekularen Mechanismen, die dem HDL-Effekt auf Plaque-assoziiertes vaskuläres Remodeling zugrunde liegen. Die resultierenden Ergebnisse bilden die Basis für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapie-Strategien, die mittels Eingriff in die Signaltransduktionswege, die eine HDL-Wirkung vermitteln, die Stabilität atherosklerotischer Läsionen positiv beeinflussen und damit die Häufigkeit von Plaquerupturen verringern helfen. Beteiligte Wissenschaftler: G. Plenz, J. Sindermann, H. Eschert, C. Köbbert Veröffentlichungen: Plenz G, Koenig C, Severs N, Robenek H. Smooth muscle cells express granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in the undiseased and atherosclerotic human coronary artery. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2489-2499 Plenz G, Robenek H. Monocytes/macrophages in atherogenesis. Europ Cytokine Netw 1998; 9:701-703 Baba H, Schmid KW, Takeda A, Wichter T, Gradaus R, Erren M, Plenz G, Grabellus F, Tjan T, Deng MC. Methallthionin: Localization in human transplant endomyocardium, relation to cytokines and allograft function. J Heart Lung Transplant 1999;18:963-971 Plenz G, Dorszewski A, Breithardt G, Robenek H. Type VIII collagen mRNA expression is stimulated in rabbit arteries after cholesterol diet and balloon injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:1201-1209 Plenz G, Dorszewski A, Völker W, Ko YS, Severs NJ, Breithardt G, Robenek H. Cholesterol induced changes of type VIII collagen expression and distribution in carotid arteries of rabbit. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:2395-2404 Plenz G, Koenig C, Reichenberg S, Robenek H. Colony stimulating factors modulate the transcription of type VIII collagen in vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 1999;144:25-32 Plenz G, Reichenberg S, Koenig C, Rauterberg J, Deng MC, Baba HA, Robenek H. Granulocte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) and typ VIII collagen are codistributed during atherogenesis and GM-CSF transiently stimulated the expression of type VIII collagen mRNA by smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:1658-1668 Weitkamp B, Cullen P, Plenz G, Robenek R, Rauterberg J. Human macrophages synthesize and secrete type VIII collagen in vitro and in the atherosclerotic plaque. FASEB J 1999;13:1445-1457 Deng MC, Baba HA, Plenz G, Erren M, Wilhelm MJ, Moennig G, Scheld HH. Prediction of morbidity and mortality from cardiax allograft vasculopathy. Z Kardiol 2000;89:63-5. Deng MC, Plenz G, Erren M, Wilhelm MJ, Mönning G, Rothenburger N, Baba HA. Transplant vasculopathy: A model for coronary artery disease. Herz 2000; 25:95-99 Sindermann JR, Skaletz-Rorowski A, Bartels A, Hohage H, Plenz G, Schmidt A, Breithardt G. Paclitaxel and cyclosporine A show supra-additive antiproliferative effects on vascular smooth muscle cells by activation of the protein kinase C pathway. Basic Res Cardiol 2002;97:125-131 Sindermann JR, Smith J, Köbbert C, Plenz G, Skaletz-Rorowski A, Solomon JL, Fan L & March KL. Direct evidence for the importance of p130 in injury response and arterial remodeling following carotid artery ligation. Cardiovasc Res 2002;54:676-683 Sinderman JR, Babij P, Klink JC, Plenz G, Ebbing J, Fan L, March KL. Smooth muscle-specific expression of SV40 large T antigen induces smooth muscle proliferation that results in adaptive arterial remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283:H2714-H2724 Plenz G, Eschert H, Beissert S, Arps V, Sindermann J, Robenek H, Völker W. Alterations in the vascular extracellular matrix of granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)-deficient mice. FASEB J 2003; 17:1451-1457 Sindermann JR, Köbbert C, Bauer F, Plenz G, Breithardt G, March KL. Role of pRb family members in injured carotid arteries. J Vasc Res 2003; 40:83-84 Sindermann JR, Köbbert C, Bauer F, Skaletz-Rorowski A, Hohage H, Plenz G, Breithardt, G, March KL. Vascular injury response is independent of p107 - Stressing the role of the related p130 -, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285(2):H915-H918 Plenz G, Ko YS, Yeh HI, Eschert H, Sindermann JR, Dorszewski A, Hofnagel O, Robenek H, Breithardt G, Severs NJ. Eur J Cell Biol 2004;83:521-530. Sindermann JR, Plenz G, Breithardt G. Drug eluting-stents. Do we know enough about safety. Circulation 2004;109: e22