Fachbereich 12 - Chemie und Pharmazie
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Medizinische Chemie

Entwicklung von Hemmstoffen der cytosolischen Phospholipase A2 als
neuartige nichtsteroidale Antiphlogistika

Die Phospholipasen A2 (PLA2) umfassen eine Superfamilie von Enzymen, welche die an der C2-Position von Glycerophospholipiden gebundenen ungesättigten Fettsäuren hydrolytisch abspalten. Von diesen Enzymen hat die cytosolische PLA2 (cPLA2) besondere Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da sie bei einer Reihe von pathophysiologischen Prozessen eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Die Aktivierung der cPLA2 kann Rezeptor-vermittelt, z.B. durch Cytokine, oder nicht Rezeptor-vermittelt, z.B. durch UV-Licht, erfolgen. Das Enzym katalysiert dann die Abspaltung von Arachidonsäure aus Membranphospholipiden, was letztlich zur Bildung von verschiedenen entzündungsfördernden Lipidmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, lyso-Phospholipide und plättchenaktivierender Faktor) führt. Eine Hemmung der cPLA2 stellt folglich einen möglichen Ansatzpunkt zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie z.B. der Rheumatoiden Arthritis dar. Der besondere Anreiz zur Entwicklung therapeutisch verwertbarer cPLA2-Inhibitoren basiert auf der Tatsache, dass diese - anders als die derzeit eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistika wie z.B. Aspirin oder Indometacin - nicht nur die Bildung von Prostaglandinen, sondern auch die Biosynthese der Leukotriene, der lyso-Phospholipide und des plättchenaktivierenden Faktors unterdrücken. Es kann deshalb erwartet werden, dass Hemmstoffe der cPLA2 den im Handel befindlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika im Hinblick auf ihre therapeutische Aktivität überlegen sind. Einige der von uns bisher entwickelten Hemmstoffe der cPLA2, bei denen es sich um Pyrrol- und Indolalkansäure-Derivate handelt, haben sich im Tierversuch als entzündungshemmend erwiesen. Die Aktivität nach peroraler Applikation war jedoch für eine potentielle Anwendung beim Menschen noch nicht ausreichend. Die systematische Variation der von uns aufgefundenen Leitstrukturen sowie die Entwicklung neuartiger Strukturen soll zu aktiveren cPLA2-Hemmstoffen führen, die bei geringerer Dosierung eine gute in vivo Aktivität zeigen. Ferner werden in vitro Hemmassays für andere Phospholipasen A₂ etabliert, mit Hilfe derer festgestellt werden kann, wie selektiv die synthetisierten Stoffe die cPLA2 hemmen.

Drittmittelgeber:

Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. W. Albrecht (Fa. Merckle, Blaubeuren), Dr. A. Ghasemi, B. Groyen, M. Heß, Prof. Dr. M. Lehr (Leiter), J. Ludwig, Dr. K. Tollmann (Fa. Merckle, Blaubeuren), M. Schmitt.

Veröffentlichungen:

Lehr, M.: Phospholipase A2 inhibitors in inflammation. Expert Opin. Ther. Patents 11, 1123-1136, 2001.

Lehr, M., M. Klimt, A. Schulze Elfringhoff: Novel 3-dodecanoylindole-2-carboxylic acid inhibitors of cytosolic phospholipase A2. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2569-2572, 2001.

Risse, D., A. Schulze Elfringhoff, M. Lehr: Determination of the cell lytic properties of amphiphilic inhibitors of the cytosolic phospholipase A2 against human platelets by measuring the liberation of serotonin with high-performance liquid chromatography and fluorescence detection. J. Chromatogr. B 769, 185-190, 2002.

Griessbach, K., M. Klimt, A. Schulze Elfringhoff, M. Lehr: Structure-activity relationship studies of 1-substituted 3-dodecanoylindole-2-carboxylic acids as inhibitors of the cytosolic phospholipase A2-mediated arachidonic acid release in intact platelets. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 335, 547-555, 2002.