Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Neuromuskuläre Erkrankungen

Genetik hereditärer Neuropathien

Teilprojekt 1a: Genetik der Charcot-Marie-Tooth Neuropathien

Die Gruppe der Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien sind die häufigsten genetisch bedingten Erkrankungen in der klinischen Neurologie. Mittlerweile sind 14 Gene für verschiedene Formen von CMT beschrieben. Wir haben für die Gene für das Periphere Mylein Protein 22 (PMP22), Myelin Protein Zero (MPZ) und das Gap-junction-Protein-beta 1 (GJB1) Sequenzierstrategien entwickelt und in Patienten mit demyelinisierenden (CMT Typ 1) und axonalen Formen (CMT Typ 2) von CMT nach Punktmutationen in diesen Genen gesucht. Wir konnten zeigen, dass die phänotypische Varianz von Mutationen in dem selben Gen von schweren demyeliniserenden Neuropathien bis zu leichten axonalen Formen reichen. Wir konnten zwei neue Punktmutationen im MPZ-Gen beschreiben.

Teilprojekt 1b: Positionelle Klonierung des ursächlichen genetischen Defekts der Hereditären Neuralgischen Amyotrophie (HNA)

Die HNA ist eine autosomal dominant erbliche rezidivierende Neuropathie. Klinisch ist sie durch rezidivierende schmerzhafte Armplexusparesen gekennzeichnet. 1996 wurde ein HNA-Lokus auf Chromosom 17q25 kartiert und mehrfach durch uns bestätigt und die Kandidatenregion eingeengt. In der Folgezeit konstruierten wir ein BAC-Klon-Contig der HNA-Kandidatenregion, daß im Humanen Genom Projekt als Grundlage der Sequenzierung dieser Region von Chromsom 17 diente. Seitdem wurden über 25 Kandidatengene mittels direkter Sequenzierung auf Mutationen untersucht ohne daß bisher für die HNA ursächliche Mutationen detektiert werden konnten.

Zur Zeit werden die restlichen bekannten Gene in der Kandidatenregion auf Mutationen untersucht und genomische Rearrangements durch Southern-Blotting genomischer DNA sowie die Erstellung einer sehr dichten Markerkarte ausgeschlossen.Darüber hinaus konnten wir zeigen, daß die HNA genetisch heterogen ist und mit Hilfe des European Neuromuscular Center diagnostische Richtlinien für diese Neuropathie erstellen.

Teilprojekt 1c: Identifizierung neuer Mutationen im Gigaxonin Gen bei der Riesenaxon-Neuropathie (Giant Axonal Neuropathy, GAN)

Die GAN ist eine schwere, rezessiv erbliche neurologische Krankheit, die sowohl das periphere als auch das zentrale Nervensystem betrifft. Die Patienten werden meist bereits in der ersten Lebensdekade rollstuhlpflichtig und versterben vor dem 30ten Lebensjahr.Die GAN wird durch Mutationen im Gigaxonin Gen verursacht. Bisher sind bei dieser extrem seltenen Krankheit erst 13 unterschiedliche Mutationen bekannt, denen wir fünf neue hinzufügen konnten.

Projektdauer:

kontinuierlich

Drittmittelgeber:

DFG, IMF, AFM

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. F. Stögbauer, Dr. P. Young, Dr. G. Kuhlenbäumer, Dr. A. Schirrmacher, Dr. H. Halfter, Prof. Dr. E.B. Ringelstein

Veröffentlichungen:

Teilprojekt 1a

Young P, Stogbauer F, Eller B, de Jonghe P, Lofgren A, Timmerman V, Rautenstrauss B, Oexle K, Grehl H, Kuhlenbäumer G, Van Broeckhoven C, Ringelstein EB, Funke H.: PMP22 Thr118Met is not a clinically relevant CMT1 marker. J Neurol 2000; 247(9):696-700.

Young P, Grote K, Kuhlenbäumer G, Debus O, Kurlemann H, Halfter H, Funke H, Ringelstein EB, Stogbauer F.: Mutation analysis in Chariot-Marie Tooth disease type 1: point mutations in the MPZ gene and the GJB1 gene cause comparable phenotypic heterogeneity. J Neurol 2001; 248(5):410-15

Kuhlenbäumer G, Young P, Hunermund G, Ringelstein EB, Stogbauer F.: Clinical features and molecular genetics of hereditary peripheral neuropathies. J Neurol 2002; 249:1619-1650.

Young P und Suter U.: The causes of Charcot-Marie-Tooth disease. CMLS 2003 (in press)

Teilprojekt 1b

Kuhlenbäumer G, Schirmacher A, Meuleman J, Tissir F, Del-Favero J, Stogbauer F, Young P, Ringelstein B, Van Broeckhoven C., Timmerman V.: A Sequence-Ready BAC/PAC Contig and Partial Transcript Map of Approximately 1.5 Mb in Human Chromosome 17q25 Comprising Multiple Disease Genes. Genomics 1999;62(2):242-250.

Meulemann J, Kuhlenbäumer G, Schirmacher A, Wehnert M, De Jonghe P, De Vriendt E, Young P, Airaksinen E, Pou-Serradell A, Prats JM, Ringelstein B, Stögbauer F, Van Broeckhoven C, Timmerman V.: Genetic refinement of the hereditary neuralgic amyotrophy (HNA) locus at chromosome 17q25. Eur J Hum Genet 1999;7(8):920-7.

Kuhlenbäumer G, Stogbauer F, Timmerman V, De Jonghe P.: Diagnostic Guidelines for Hereditary Neuralgic Amyotrophy (HNA) or Heredofamilial Neuritis with Brachial Plexus Predilection.Neuromuscular Disorders 2000;10:515-17.

Meuleman J, Kuhlenbäumer G, Audenaert D, Hunermund G, Hor H, Young P, Stogbauer F, Ringelstein EB, Van Broeckhoven C, De Jonghe P, Timmerman V.: Mutation analysis of 4 candidate genes for hereditary neuralgic amyotrophy (HNA). Hum Genet 2001; 108(5):390-3.

Kuhlenbäumer G, Meuleman J, De Jonghe P, Falck B, Young P, Hünermund G, Broeckhoven CV, Timmerman V, Stögbauer F.: Hereditary Neuralgic Amyotrophy (HNA) is genetically heterogeneous. J Neurol 2001; 248:861-865.

Teilprojekt 1c

Kuhlenbäumer G, Young P, Oberwittler C, Hünermund G, Schirmacher A, Domschke K, Ringelstein B, Stögbauer F.: Giant axonal neuropathy (GAN) caused by mutations in the gigaxonin gene. Neurology 2002; 58(8):1273-76.

Timmerman V, Kuhlenbäumer G: Giant Axonal Neuropathy. (9th, Jan, 2003) In: GeneReviews at Gene Tests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle, 1997-2003 Available at: http://www.genetests.org.