Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Medizinische Klinik und Poliklinik B
Gastroenterologie

Signaltransduktion in epithelialen Zellen des Pankreas

Das exokrine Pankreas setzt sich überwiegend aus Azinuszellen und Gangzellen zusammen. Die homologen und heterologen Zell-Zell-Kontakte zwischen diesen beiden epithelialen Zellarten und die Kommunikation über auto- oder parakrine Faktoren sind Voraussetzung für die Enzym-, Bicarbonat- und Wassersekretion, sowie für die embryonale Entwicklung und Differenzierung des Organs. In früheren Untersuchungen wiesen wir nach, dass an Adherens Junctions zwischen Azinuszellen die Proteine des Cadherin/Catenin Komplexes in vivo unter supramaximaler Stimulation reversibel dissoziieren. Diese Proteine assoziieren in vivo und in vitro mit den Protein-Tyrosin-Phosphatasen SHP-1, PTP k und PTP a und können durch diese Phosphatasen reguliert werden. In einem Differenzierungsmodell für epitheliale Gangzellen, konnten wir zeigen, dass sowohl die Zell-Adhäsionsproteine als auch die Protein-Tyrosin-Phosphatasen in unterschiedlichen Differenzierungsstadien in vitro differentiell exprimiert werden. Die Ausbildung von Gang-artigen Strukturen ist von der autokrinen oder parakrinen Stimulation durch den morphogenen Faktor Epimorphin abhängig. Intrazellulär sind in Pankreas-Azinuszellen Second-Messenger wie Calcium oder Stickoxid (NO) an der Hormon-stimulierten Signaltransduktion beteiligt. Die Funktion des intrazellulären Calciums kann durch Magnesium reguliert werden. Der Hormon-stimulierte Calcium-Einstrom geht mit einem Abfall des zytosolischen Magnesium-Spiegels einher, Magnesium wird dabei reversibel in intrazelluläre Speicher, wahrscheinlich Mitochondrien, verschoben. Die Verschiebung des Magnesiums beginnt am basolateralen Pol der Zellen und setzt sich entgegen der Calcium-Welle zum apikalen Pol fort. Eine Steigerung des intrazellulären Magnesium-Spiegels schwächt den Calcium-Einstrom ab. Wir schließen aus diesen Daten, dass die räumliche und zeitliche Veränderung des Magnesium-Spiegels die Calcium-Signaltransduktion in Pankreas-Azinuszellen beeinflusst. Ein weiterer Faktor, der die intrazelluläre Signaltransduktion moduliert, ist NO. Nach der Untersuchung von NO-Synthasen (NOS) an Endothelzellen konnten wir die Expression aller NOS Isotypen in Pankreas-Azinuszellen nachweisen. In vitro Experimente zeigten, dass endogenes NO über die Inaktivierung von freien Sauerstoff-Radikalen (ROS) die Tyrosin-Phosphorylierung von Proteinen beeinflussen kann und die Zellschädigung durch ROS vermindert.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M.M. Lerch, Dr. J. Schnekenburger, Dr. F.U. Weiss, Dr. J. Mayerle, Dr. V. Hlouschek, Dr. I. A. Weber, Prof. Dr. I. Buchwalow, Prof. Dr. Dr. h.c. W. Domschke

Veröffentlichungen:

Schnekenburger, J., J. Mayerle, P. Simon, W. Domschke, M.M. Lerch: Protein tyrosine dephosphorylation and the maintenance of cell adhesions in the pancreas. Ann New York Acad Sci 880:175-178 (1999).

Lammers, R., M.M. Lerch, A. Ullrich: The carboxy-terminal residue of protein-tyrosine-phosphatase alpha mediates association with focal adhesion plaques. J Biol Chem 275:391-3396 (2000).

Mooren F., S. Turi, D. Günzel, W.R. Schlue, W. Domschke, J. Singh, M.M. Lerch. Calcium-magnesium interactions in pancreatic acinar cells. FASEB Journal15:660-672 (2001)

Lehnert L., M.M. Lerch, Y. Hirai, M-L Kruse, W. Schmiegel, H. Kalthoff. Autocrine stimulation of human pancreatic duct-like development by soluble isoforms of epimorphin in vitro. J. Cell Biol. 2001;152:911-921.

Buchwalow I.B., T. Podzuweit, W. Böcker, V.E. Samoilova, S. Thomas, M. Wellner, H.A. Baba, H. Robenek, J. Schnekenburger, M.M. Lerch. Vascular smooth muscle and nitric oxide synthase. FASEB Journal 2002 16:500-508.