Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Medizinische Klinik und Poliklinik B
Gastroenterologie

Pathophysiologie der akuten Pankreatitis

In der Initialphase einer akuten Pankreatitis kommt es zur Aktivierung von inaktiven Vorstufen der Verdauungsenzyme in den Azinuszellen des exokrinen Pankreas. Dieser pathophysiologische Prozess führt zu einem Selbstverdau des Pankreas, der in seiner nekrotischen Verlaufsform zum Tode führen kann. Wir untersuchen in unserer Arbeitsgruppe die Pathophysiologie der Pankreatitis an etablierten experimentellen Tiermodellen und durch die Charakterisierung der ursächlichen Mutationen in der hereditären Pankreatitis. Im Tiermodell verhindert Hyperthermie die vorzeitige Aktivierung von Trypsinogen. Für diesen protektiven Effekt ist weder eine Neusynthese von Proteinen noch eine Konformationsänderung des Trypsinogens notwendig. Wahrscheinlich ist daher eine von Chaperonen und Heat-Shock Proteinen unabhängige Inhibition im frühesten Stadium der vorzeitigen Zymogenaktivierung. Bei dieser Aktivierung spielt Trypsinogen eine zentrale Rolle, ob als Auslöser oder in einer protektiven Funktion ist Gegenstand einer kontroversen Debatte. Wir konnten in Cathepsin B defizienten Mäusen zeigen, dass die Aktivierung von Trypsinogen in Pankreas-Azinuszellen in Abwesenheit von Cathepsin B drastisch reduziert ist und eine experimentelle Pankreatitis sehr viel milder verläuft. Durch die Kombination spezifischer Proteaseinhibitoren in frisch isolierten Azinuszellen konnten wir mit fluorogenen Trypsinsubstraten nachweisen, dass die Aktivierung von Trypsinogen durch Cystein-Proteasen wie Cathepsin B erfolgt, nicht aber durch Autoaktivierung von Trypsinogen. Die Inaktivierung oder Autodegradation von Trypsin wurde dagegen von spezifischen Trypsin-Inhibitoren stark gehemmt. Die Vermutung einer eher protektiven Funktion von Trypsin in der akuten Pankreatitis wird auch durch die Analyse einer von uns neu entdeckten erblichen Mutation des kationischen Trypsinogen Gens unterstützt. Das rekombinant exprimierte an Position 122 von Arginin zu Cystein mutierte Trypsinogen war in der Rate der Autoaktivierung und in der Aktivierung durch Cathepsin B stark vermindert. Auch die Autodegradation war in Abhängigkeit von der Calcium-Konzentration reduziert. Das molekulare Modell des mutierten Trypsinogens zeigte keine Veränderung im katalytischen Zentrum aber eine Instabilität in der Calcium-bindenden Region an. Die Assoziation einer hereditären Pankreatitis mit einem in seiner Funktion beeinträchtigten Trypsinogen weist erstmals auf eine protektive Funktion von Trypsinogen in der humanen Pankreatitis. Mutationen des kationischen Trypsinogens sind bislang die einzigen genetischen Veränderungen, die direkt mit einer erblichen Pankreatitis assoziiert sind. Die Untersuchung von Mutationen des sekretorischen Pankreas Trypsin Inhibitors weisen eine Prävalenz bei Patienten mit hereditärer Pankreatitis nach, sind aber nicht ursächlich für die Erkrankung.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M.M. Lerch, Dr. J. Schnekenburger, Dipl.-Chem. M. Ruthenbürger, Dr. J. Mayerle, Dr. F.U. Weiss, Prof. Dr. Dr. h.c. W. Domschke

Veröffentlichungen:

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Halangk W., B. Krüger, M. Ruthenbürger, J. Stürzebecher, H. Lippert, M.M. Lerch The role of trypsin in premature, intrapancreatic trypsinogen activation and inactivation of trypsin activity. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 282:G367-74 (2002)

Threadgold J., W. Greenhalf, I. Ellis, N. Howes, M.M. Lerch, P. Simon, J. Jansen, R. Charnley, R. Laugier, L. Frulloni, A. Olah, M. Delhaye, I. Ihse, O.B. Schaffalitzky de Muckadell, A. Andren-Sandberg, C.W. Imrie, J. Martinek, T.M. Gress, R. Mountford, D. Whitcomb, J.P. Neoptolemos: The N34S mutation of PSTI (SPINK1) is associated with a familial pattern of Idiopathic Chronic Pancreatitis but does not cause the disease. GUT 50:675-681 (2002)

Simon P., F.U. Weiss, M. Sahin-Tóth, M. Parry, O. Nayler, B. Lenfers, J. Schnekenburger, J. Mayerle, W. Domschke, M.M. Lerch. Hereditary pancreatitis caused by a novel PRSS1 mutation (Arg-122àCys) that alters autoactivation and autodegradation of cationic trypsinogen. J. Biol. Chem. 277: 5404-5410 (2002)

Simon, P., Weiss, F. U., Zimmer, K. P., Rand, S., Brinkmann, B., Domschke, W., and Lerch, M. M. Spontaneous and sporadic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis. Jama 288, 2122 (2002)

Kukor, Z., Mayerle, J., Kruger, B., Toth, M., Steed, P. M., Halangk, W., Lerch, M. M., and Sahin-Toth, M. Presence of cathepsin B in the human pancreatic secretory pathway and its role in trypsinogen activation during hereditary pancreatitis. J Biol Chem 277, 21389-21396 (2002)