Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Arbeitsbereich Prof. Dr. H. L. Serve

Molekulare Onkogenese

In diesem Bereich beschäftigen wir uns mit Mechanismen der aberranten Signaltransduktion, Zellzykluskontrolle und Differenzierung in malignen Zellen. Hauptschwerpunkt ist die Untersuchung der gestörten Wachstumsregulation und Differenzierung von Leukämiezellen in der Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Zusätzlich versuchen wir Gene zu identifizieren, die mit der Metastasierung beim Bronchialkarzinom zusammenhängen. Schwerpunkt all dieser Arbeiten ist die Identifikation neuer prognostisch relevanter Gene für diese beiden Erkrankungen sowie die Identifikation von molekularen Zielstrukturen für neue Therapieformen.

Mechanismen der Wachstumsfaktorunabhängigkeit, Zellzykluskontrolle und Differenzierungsblockade in der AML

Bei der AML kommt es zu einer massiven Infiltration des Knochenmarks durch unreife Blutzellen, den leukämischen Blasten. Charakteristisch für diese Zellen ist ihre Wachstumfaktorunabhängigkeit, Apoptoseresistenz und ihre Differenzierungsblockade. Die Untersuchung molekularer Kontrollmechanismen von Wachstum, Differenzierung und Zellzyklus in AML-Blasten und normalen Vorläuferzellen des Blutes sind daher unsere Forschungsschwerpunkte bei dieser Erkrankung. Die AML-Blasten vieler Patienten zeigen charakteristische genetische Veränderungen. Sie lassen sich in 2 Klassen einteilen, nämlich solche, die das Wachstum von AML-Blasten deregulieren und solche, die ihre Differenzierung verhindern. Dereguliertes Wachstum wird vor allem durch Mutationen in Genen für Wachstumsfaktorrezeptoren hervorgerufen und wir charakterisierten die biologischen und biochemischen Folgen solcher Mutationen. Die Differenzierungsprogramme von Blutzellen werden durch sog. Transkriptionsfaktoren gesteuert, die regulieren, welche Gene in Zellen in Proteine umgeschrieben werden. Solche Transkriptionsfaktoren sind häufig von den in vielen AML-Blasten nachweisbaren Genumlagerungen betroffen und werden so in ihrer Funktion gestört. Wir interessieren uns für den Zusammenhang dieser Genumlagerungen mit den Programmen für Wachstum und Differenzierung. Alle genannten Untersuchungen sind darauf gerichtet, für AML-Patienten neue Gene zu finden, die es erlauben, die Krankheit, die von Patient zu Patient sehr unterschiedlich günstig verlaufen kann, besser zu klassifizieren und neue, weniger toxische, effektivere Therapien zu entwickeln, die auf spezielle Moleküle in den AML-Blasten zielen.

Identifikation Metastasen-induzierender und prognostisch bedeutsamer Gene beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)

Durch den Vergleich der Genexpression in Bronchialkarzinomzellen von Patienten mit frühen Stadien der Erkrankung, bei denen es später zu einer Metastasierung gekommen ist, mit denen, bei denen eine solche Metastasierung nicht festzustellen war, identifizieren wir gemeinsam mit dem Arbeitsbereich "Bronchiakarzinom" Gene, die für die Metastasierung des NSCLC verantwortlich sind. Neben der Identifikation von Patienten, die auch schon in frühen Stadien der Erkrankung von einer Chemotherapie profitieren würden, dienen diese Arbeiten der Identifikation von neuen Genen, die als Angriffspunkt für Medikamente geeignet sind.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft, Deutsche Krebshilfe, Deutsche José Carreras-Leukämie-Stiftung, Wilhelm-Sander-Stiftung, Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF), Innovative Medizinische Forschung der Medizinischen Fakultät (IMF)

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. H.L. Serve und Dr. C. Müller-Tidow (Leiter), Dr. Nicole Bäumer, Prof. Dr. W.E. Berdel, Dr. C. Brandts, Dr. Ping Ji, Dr. B. Sargin, Dr. J. Schwäble, Dr. Lara Tickenbrock, S. Agrawal, T. Cauvet, C. Choudhary, S. Diederichs

Veröffentlichungen:

Tong X, O'Kelly J, Miller CW, Müller-Tidow C, and Koeffler HP: Cyr61, a member of CCN family, is a tumor suppressor in non-small cell lung cancer. Journal of Biological Chemistry; 276(50): 47709-14 (2001)

Müller-Tidow C, Metzger R, Kügler K, Diederichs S, Idos G, Thomas M, Dockhorn-Dworniczak B, Schneider PM, Koeffler HP, Berdel WE, Serve H: Cyclin E is the only cyclin-dependent kinase 2-associated cyclin that predicts metastasis and survival in early stage non-small cell lung cancer. Cancer Research 61(2): 647-653 (2001)

Müller-Tidow C, Bornemann C, Diederichs S, Westermann A, Klümpen S, Zuo P, Wang W, Berdel WE, Serve H: Analyses of the genomic methylation status of the human cyclin A1 promoter by a novel real-time PCR based methodology. FEBS letters 490: 75-78 (2001)

Müller-Tidow C, Wang W, Idos G, Diederichs S, Yang R, Readhead C, Berdel WE, Serve H, Saville M, Watson R, Koeffler HP: Cyclin A1 directly interacts with B-Myb and cyclin A1/cdk2 phosphorylate B-Myb at functionally important serine and threonine residues: Tissue-specific regulation of B-Myb function. Blood 97: 2091-2097 (2001)

Mohr M, Dalmis F, Hilgenfeld E, Oelmann E, Zühlsdorf M, Kratz-Albers K, Nolte A, Schmitmann C, Onaldi-Mohr D, Cassens U, Serve H, Sibrowski W, Kienast J, Berdel WE: Simultaneous immunomagnetic CD34+ cell selection and B-cell depletion in peripheral blood progenitor cell samples of patients suffering from B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Clinical Cancer Research 7: 51-57 (2001).

Hilgenfeld E, Padilla-Nash H, McNeil N, Knutsen T, Montagna C, Tchinda J, Ludwig W.-D, Serve H, Büchner Th, Berdel WE, Ried T: Spectral karyotyping reveals novel chromosomal aberrations, a recurring involvement of chromosome 21, and amplifications of the c-MYC oncogene in acute myeloid leukemia (AML-M2). Br J Haematol 113: 305-17 (2001)

Müller-Tidow C, Kügler K, Diederichs S, Klümpen S, Westermann A, Zuo P, Vogt U, Metzger R, Schneider PM, Berdel W. E, Serve H: Loss of expression of HDAC-recruiting methyl-CpG-binding domain proteins in human cancer. Br J Cancer 85(8): 1168-74 (2001)

Linggi B, Müller-Tidow C, van de Locht L, Hu M, Nip J, Serve H, Berdel WE, van der Reijden B, Quelle DE, Rowley JD, Cleveland J, Jansen JH, Pandolfi PP and Hiebert SW: The t(8;21) fusion protein, AML-1/ETO, specifically represses the transcription of the p14^ARF tumor suppressor in acute myeloid leukemia. Nat Med 8 (7): 743-50 (2002)

Steins MB, Serve H, Zühlsdorf M, Senninger N, Semik M, Berdel WE: Carboplatin/etoposide induces remission of metastasised malignant peripheral nerve tumors (malignant schwannoma) refractory to first-line therapy. Oncol Rep 9(3): 627-30 (2002)

Schnittger S, Schoch C, Dugas M, Kern W, Staib P, Wuchter C, Löffler H, Sauerland CM, Serve H, Büchner T, Haferlach T, Hiddemann W: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66 (2002)

Jahn, T, Seipel P, Coutinho S, Urschel S, Schwarz K, Miething C, Serve H, Peschel C, Duyster J: Analysing c-kit internalization using a functional c-kit-EGFP chimera containing the fluorochrome within the extracellular domain. Oncogene 21(29): 4508-20 (2002)

Padro T, Bieker R, Ruiz S, Steins M, Retzlaff S, Bürger H, Büchner T, Kessler T, Herrera F, Kienast J, Müller-Tidow C, Serve H, Berdel WE, Mesters RM: Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its cellular receptor KDR (VEGFR-2) in the bone marrow of patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 16(7): 1302-10 (2002)

Readhead, C, and Müller-Tidow, C: Genes associated with the development of the male germ line. Reprod Biomed Online 4 Suppl 1: 52-7. Review (2002)

Schrader M, Ravnik S, Müller-Tidow C, Müller M, Straub B, Diederichs S, Serve H, Miller K: Quantification of cyclin A1 and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase expression in testicular biopsies of infertile patients by fluorescence real-time RT-PCR. Int J Androl 25(4): 202-9 (2002)

Teller S, Kramer D, Böhmer SA, Tse KF, Small D, Mahboobi S, Wallrapp C, Beckers T, Kratz-Albers K, Schwäble J, Serve H, Böhmer FD: Bis(1H-2-indolyl)-1-methanones as inhibitors of the hematopoietic tyrosine kinase Flt3. Leukemia 16(8): 1528-34 (2002)

Schrader M, Müller-Tidow C, Ravnik S, Müller M, Schulze W, Diederichs S, Serve H, Miller K: Cyclin A1 and gametogenesis in fertile and infertile patients: a potential new molecular diagnostic marker. Hum Reprod 17(9): 2338-2343 (2002)

Müller-Tidow C, Steur C, Mizuki M, Schwäble J, Berdel WE, Serve H: Mutationen des Wachstumsfaktor-Rezeptors Flt3 bei Akuter Myeloischer Leukämie. Transformation myeloischer Zellen durch Ras-abhängige und Ras-unabhängige Mechanismen, Deutsche Medizinische Wochenschrift 127: 2195-2200 (2002)

Müller-Tidow C, Diederichs S, Schrader MG, Vogt U, Miller K, Berde WE, Serve H. Cyclin A1 is highly expressed in testicular germ cell tumors. Cancer Letters 190: 89-95 (2003)

Müller-Tidow, C., Readhead, C., Cohen, A.H., Asotra, K., Idos, G., Diederichs, S., Cauvet, T., Yang, R., Berdel, W.E., Serve, H. and Koeffler, H.P.: Successive increases in human cyclin A1 promoter activity during spermatogenesis in transgenic mice. Int J Mol Med 11: 311-5 (2003)

Mizuki M, Schwäble J, Steur C, Choudhary C, Agrawal S, Sargin B, Steffen B, Matsumura I, Kanakura Y, Müller-Tidow C, Berdel WE, Serve H: Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations. Blood (in press)

Müller-Tidow C, Metzelder SK, Kügler K, Schwäble J, Mizuki M, Steffen B, Ludwig W-D, Heinecke A, Büchner T, Berdel WE, Serve H: Transcriptional profiling of the AML cell cycle identifies the c-myc p14^ARF pathway as an important predictor for relapse free survival. Submitted

Müller-Tidow C, Steffen B, Cauvet T, Ji P, Diederichs S, Sargin B, Köhler G, Worch J, Klümpen S, Puccetti E, deVos S, Koeffler HP, Berdel WE, Ruthardt M, Serve H: Translocation products in acute myeloid leukemia activate the Wnt-signaling pathway. Submitted

Steffen B, Serve H, Agrawal S, Linggi B, Hiebert SW, Berdel WE, Müller-Tidow C: Specific protein redirection as a novel transcriptional therapy approach for t(8;21) myeloid leukemia. Submitted