Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Institut für Humangenetik
Experimentelle Genetik und Tumorgenetik

Tiermodelle, experimentelle Genetik

Tiermodelle, experimentelle Genetik
Hauptziel dieser Arbeitsgruppe ist die Analyse der Funktion des Polycystins 2, eines Proteins, das gemeinsam mit dem Polycystin1 einen Ca2+ gesteuerten Kalziumkanal bildet. Um diese Untersuchungen in vivo durchführen zu können haben wir vor einigen Jahren eine Pkd2 knockout-Maus als Tiermodel für die autosomal dominante polycystische Nierenerkrankung (ADPKD) geschaffen. Diese Erkrankung wird durch Mutationen entweder im Polycystin 1 oder 2 Gen verursacht. Bis zu einem Alter von etwa 6 Monaten sind heterozygote Tiere (Pkd2+/-LacZ+/-) phänotypisch nicht zu unterscheiden von homozygot normalen Tieren und weisen erst danach vereinzelt Zysten in Niere und Leber auf. Homozygot betroffene Tiere (Pkd2-/-LacZ+/+) versterben prä- oder perinatal und zeigen massive Nieren- und Pankreaszysten, Septum- und Klappendefekte des Herzens, ausgedehnte Ödeme mit fokalen Blutungen, Lebernekrosen und zystisch dilatierte intrahepatische Gallengänge. Generell auffällig sind Endothelzelldefekte in fast allen Organen. Überraschenderweise zeigen diese Tiere jedoch auch Störungen der Links/Rechts Asymmetrie der Körperachse. Dies wird phänotypisch deutlich durch Fehllage des Herzens, einen Rechtsisomerismus der Lunge und Fehllage der abdominalen Organe Magen, Pankreas und Bauchspeicheldrüse auf der rechten Seite des Körpers.

Links-Rechts-Entwicklung in der Pkd2-Knock out Maus
Wir konnten zeigen, dass dieser teilweise situs inversus verursacht wird durch eine massive Störung der Nodalsignalkaskade, die in vielen Organismen für die Links/Rechts Ausrichtung des Körpers verantwortlich ist. Hauptakteure dieser Signalkaskade sind die Gene/Proteine Nodal, lefty1 und lefty2 und Pitx2. Eine Analyse dieser Signalkaskade ergab, dass die Expression von Nodal, lefty1 und lefty2 in homozygot mutanten Pkd2 Embryonen vollständig unterbunden ist und der Transkriptionsfaktor Pitx2 symmetrisch auf beiden Seiten des Embryos exprimiert wird. Durch die Störung dieser wichtigen Signalkaskade kann die fehlerhafte Ausbildung der Links/Rechts Asymmetrie der Embryonen erklärt werden. Die Störung der Nodal-Signalkaskade wird höchst wahrscheinlich verursacht durch Störung der Funktion der primären Zilien des embryonalen Knotens. Entsprechende Untersuchungen werden derzeit durchgeführt.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. B. Dworniczak, Dr. P. Pennekamp, Prof. Dr. J. Horst, Institut für Humangenetik, Münster

Prof. M. Blum, Universität Hohenheim Prof. Reichelt, Institut für Medizinische Physik und Biophysik des Universitätsklinikums Münster

Histoserve, Münster

Veröffentlichungen:

Pennekamp P, Karcher C, Fischer A, Schweickert A, Skryabin B, Horst J, Blum M, Dworniczak B. The ion channel polycystin-2 is required for left-right axis determination in mice. Curr Biol. 2002 Jun 4;12(11):938-43.