Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Institut für Arteriokleroseforschung an der Universität Münster
HDL-Stoffwechsel

HDL-Stoffwechsel

High density lipoprotein (HDL) Cholesterin ist ein wichtiger kardiovasulärer Risikofaktor. HDL vermittelt mehrere anti-atherogene Wirkungen. Die Arbeitsgruppe HDL-Stoffwechsel erforscht die Mechanismen der anti-atherogenen Wirkung von HDL auf zellulärer Ebene. Dabei konzentrieren wir uns auf den Cholesterinefflux und den reversen Cholesterintransport aus den Zellen der Arterienwand zur Leber, die Inhibition der Thrombozytenaktivierung und die Interaktion von HDL mit Endothelzellen.

Neue Erkenntnisse wurden im vergangenen Jahren bezüglich der Regulation des Cholesterineffluxes durch HDL gewonnen. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des kleinen G-Proteins sowie die Induktion der Stress-aktivierbaren Kinasen an der Regulation des Cholesterineffluxes durch Apolipoprotein A-I (Apo A-I) beteiligt sind. Weitere Arbeiten konzentrierten sich auf die mögliche Wechselwirkung zwischen der Apo A-I-induzierten Aktivierung von kleinen G-Proteinen und der Funktion von ABCA1, eines Proteins, das den Cholesterinefflux direkt vermittelt.

Wichtige Teile der Arbeiten bezüglich der Interaktion zwischen HDL und Thrombozyten wurden im letzen Jahr abgeschlossen. Unsere Ergebnisse belegen, dass die hemmende Wirkung von HDL auf die Agonisten-induzierte Thrombozytenaggregation durch die Interaktion von HDL mit sog. "scavenger receptors" der Klasse B vermittelt wird. Darüber hinaus konnten wir in den letzten zwei Jahren die Untersuchungen zur Rolle von ABCA1 für die Funktion von Thrombozyten abschließen. Es konnte gezeigt werden, dass ABCA1 für die reguläre Funktion der dichten Granula von Bedeutung ist. Die Aktivierung von ABCA1-defizienten Thrombozyten durch Agonisten ist dementsprechend gestört.

Die Arbeiten zur Interaktion von HDL mit Endothelzellen zeigten, dass HDL sowohl die durch Entzug der Wachstumsfaktoren induzierte Apoptose als auch die NO-abhängige Vasodilatation induziert, und dass die Aktivierung der Proteinkinase AKT für beide Effekte verantwortlich ist. Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass die HDL-induzierte Vasorelaxation in Gefäßen von "endothelial differentiation genes"-defizienten Tieren gestört ist. Da "endothelial differentiation genes" für Rezeptoren der Lysosphingolipiden kodieren, legen diese Beobachtungen die Beteiligung von Lysosphingolipiden an den funktionellen Effekten von HDL nahe. Die Anwesenheit von Lysosphingolipiden wie Sphingosylphosphorylcholin (SPC) und Lysosulfatid (LSF) in HDL-Partikeln wurde von uns in früheren Arbeiten demonstriert.

Die Arbeitsgruppe hat sich weiterhin an der Konzeption, Organisation, Durchführung und Auswertung klinischer und epidemiologischer Studien beteiligt.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Innovative Medizinische Forschung (IMF), Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. med. G. Assmann, Priv.-Doz. Dr. med. J.-R. Nofer, Dr. D. Baitsch, Dr. C. Langer, Dr. M. Fobker, Frau R. Feuerborn, Frau G. Szpunar, Frau I. Wolinska.

Veröffentlichungen:

Originalarbeiten:

Junker, R., Kratz, M., Neufeld, M., Erren, M., Nofer, J.-R., Schulte, H., Nowak-Göttl, U., Assmann, G., Wahrburg, U: Effect of diets conbtaining olive oil, sunflower oil, and rasp seed oil on the hemostatic system. (2001) Thromb. Haemost. 85, 280-286.

Levkau, B., Garton, K.Y., Ferri, N., Kloke, K., Nofer, J.-R., Baba, H.A., Raines, E.W., Breithardt, G: xIAP induces cell cycle arrest and activates NF-kB: new survival pathways disabled by caspase-mediated cleavage during apoptosis of human endothelial cells. (2001) Circ. Res. 88, 282-290.

Junker, R., Pieke, B., Schulte, H., Nofer, J.-R., Neufeld, M., Assmann, G., Wahrburg, U: Changes in haemostasis during treatment of hypertriglyceridemia with a diet rich in monounsaturated and n-3 polyunsaturated fatty acids. (2001) Thromb. Res. 101, 355-366.

Nofer, .J-R., Junker, R., Pulawski, E., Fobker, M., Levkau, B., von Eckardstein, A., Seedorf, U., Assmann, G., Walter, M: High density lipoproteins induce cell cycle entry in vascular smooth muscle cells via mitogen activated protein kinase-dependent pathway. (2001) Thromb. Haemost. 85, 730-735.

Nofer, J.-R., Levkau, B., Wolinska, I., Junker, R., Fobker, M., von Eckardstein, A., Seedorf, U., Assmann, G: Suppression of endothelial cell apoptosis by HDL and HDL-associated lysosphingolipids. (2001) J. Biol. Chem. 276:34480-5

Wronska-Nofer, T., Chojnowska, J., Nofer , J.-R., Halatek, T., Wisniewska-Knypl, J. Increased oxidative stress in subjects exposed to carbon disulfide (CS(2)) - an occupational coronary risk factor. Arch. Toxicol. 2002:76:152 - 157

Idel S, Ellinghaus P, Wolfrum C, Nofer JR, Gloerich J, Assmann G, Spener F, Seedorf U. Branched chain fatty acids induce nitric oxide-dependent apoptosis in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 2002;277:49319-25

Dittmar T, Husemann A, Schewe Y, Nofer JR, Niggemann B, Zanker KS, Brandt BH. Induction of cancer cell migration by epidermal growth factor is initiated by specific phosphorylation of tyrosine 1248 of c-erbB-2 receptor via EGFR. FASEB J. 2002 ;16:1823-5

Übersichtsarbeiten und Buchbeiträge:

von Eckardstein, A., Nofer, J.-R., Assmann, G: High density lipoproteins and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. (2001) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21, 13-27.

Nofer, J.-R., Kehrel, B., Fobker, M., Levkau, B., Assmann, G., von Eckardstein, A: High density lipoproteins and arteriosclerosis. Beyond cholesterol efflux. (2001) Atherosclerosis 161, 1-16.

Assmann G, Nofer J-R. Atheroprotective effects of high-density lipoproteins. (2003) Annu Rev Med 54, 321-41