Westfälische Wilhelms-Universität
Münster
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Klinik und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie Kardinal-von-Galen-Ring 10 48149 Münster Direktorin: Prof. Dr. A. Lamprecht-Dinnesen |
Tel. (0251) 83-56859
Fax: (0251) 83-56889 e-mail: phonpaed@uni-muenster.de www: http://www.klinikum.uni-muenster.de/institute/phon/ |
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Forschungsschwerpunkte 2001 - 2002 Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät |
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Molekulargenetische Untersuchung zur Ototoxizität von Cisplatin
Das Zytostatikum Cisplatin wird im Kindesalter bei Osteosarkomen, Hirntumoren, Neuroblastomen und
Keimzelltumoren mit großem
Erfolg eingesetzt. Aufgrund der hohen Überlebensrate der Kinder sind therapiebedingte irreversible
Nebenwirkungen wie die Ototoxizität
besonders zu berücksichtigen. Angaben zur Inzidenz der Ototoxizität im Kindesalter bewegen sich
zwischen 48 und 100 Prozent. Ein
Drittel der betroffenen
Kinder wird hörgerätepflichtig. Trotz der bekannten Dosisabhängigkeit der
Cisplatin-Ototoxizität und definierter
Risikofaktoren zeigt sich in klinischen
Studien und in Tierversuchen eine bisher nicht geklärte interindividuell unterschiedliche Toleranz,
die in einer eigenen retrospektiven Studie bestätigt werden konnte. Ziel des laufenden Projektes ist es,
mögliche genetische Faktoren zu identifizieren,
die im Zusammenhang mit der individuellen Cisplatin-Toleranz eine Rolle spielen. Ihr Nachweis könnte
zu
durchgreifenden Therapiemodifikationen im Sinne einer
Dosisanpassung an das individuelle Risiko führen. Zunächst wurde eine
klinische Datenbasis erarbeitet. Im Zeitraum von 1988 bis 1998 wurden gemeinsam von der Abteilung
für Pädiatrische
Onkologie/Hämatologie und der Klinik
und Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie 104 Kinder und Jugendliche betreut, die wegen
eines malignen Tumorleidens mit dem Zytostatikum Cisplatin behandelt wurden. Es wurden zwei Kollektive
mit jeweils 10
Musterpatienten definiert: die
Gruppe H mit geringer Cisplatin-Toleranz (frühzeitiger und massiver Hörverlust) und die Gruppe
N mit
hoher Cisplatin-Toleranz (Normalgehör trotz hoher Cisplatin-Gesamtdosis). Vergleichende
molekulargenetische Untersuchungen des
mitochondrialen Genoms gaben
keine Hinweise auf eine kausale Beteiligung der mtDNA an der Cisplatinwirkung im Gegensatz zu ihrer
bekannten Bedeutung für die Aminoglykosid-Ototoxizität. Die Zuordnung der Patienten zu den
Haplogruppen nach Torroni 1997 ergab Hinweise
auf eine mögliche Prädisposition, da es in der Gruppe H eine Überrepräsentation des
Haplotyps J gab, der in anderen
Untersuchungen ebenfalls mit mitochondrial
bedingten Erkrankungen assoziiert wurde. Im Vergleich einiger kerncodierter Gene, bei
denen ein Zusammenhang mit der Cisplatinwirkung plausibel war, konnten keine signifikanten Unterschiede
zwischen den beiden
Patientengruppen gefunden werden.
Cisplatin induziert die p53-abhängige Apoptose. Zwischen den Gruppen N und H fand sich ein
statistisch signifikanter Unterschied bzgl. des Polymorphismus im Codon 72, der zu einem
Arginin/Prolin-Austausch führt.
Die Schädigungen
einer Zelle durch Sauerstoffradikale und reaktive Sauerstoffverbindungen spielen bei der cytotoxischen
Wirkung des
Cisplatins eine zentrale Rolle. Zum jetzigen
Zeitpunkt konzentrieren sich die Untersuchungen daher auf funktionelle Polymorphismen in
den Genen der Glutathion-S-Transferasen und verschiedener Antioxidations-Enzyme. Dabei wurden Allele
identifiziert, deren Häufigkeit
zwischen den Gruppen signifikant
verschieden ist, und die damit als potentielle Risikofaktoren anzusehen sind. Weitere vergleichende
molekulargenetische Untersuchungen bzgl. DNA-Antioxidationsenzymen sind geplant.
Drittmittelgeber: Beteiligte Wissenschaftler: Veröffentlichungen: |
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