Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie

ICAM-1 und VCAM-2 Antisense Oligonukleotide reduzieren die in vivo Leukozytenadhäsion

ICAM-1 und VCAM-1 Antisense Oligonukleotide reduzieren die in vivo Leukozytenadhäsion und die Entzündung in einem Rattenmodell chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Hintergrund:

Die Rekrutierung zirkulierender Leukozyten in das entzündete Darmgewebe wird durch Zelladhäsionsmoleküle auf Leukozyt und Endothel vermittelt.

Ziel:
Ziel der Studie war zu überprüfen, ob chimerische 2'-O-methoxyethyl Antisense Oligonukleotide, die gegen das endotheliale intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) und das vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) gerichtet sind, die Leukozyten-Endothel-Interaktion und damit die Entzündung in einem Rattenmodell einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung reduzieren können.

Methoden:
Sprague-Dawley Ratten erhielten Indomethacin (7.5 mg/kg) subkutan 48 und 24 h vor der Intravitalmikrosopie zur Induktion einer Ileitis. Die Tiere wurden simultan zur Indomethacin-Injektion entweder subkutan oder intravenös mit einem Antisense Oligonukleotid gegen ICAM-1 oder VCAM-1, oder mit einem Nonsense Oligonukleotid als Kontrolle behandelt. Die Leukozytenadhäsion in submukosalen Venolen des Ileums wurde intravitalmikroskopisch untersucht. Die makroskopische und histologische Entzündung wurden 48 h nach der ersten Indomethacin-Injektion ermittelt. Die Expression von ICAM-1 und VCAM-1 in submukosalen Venolen wurde immunhistochemisch erfasst.

Ergebnisse:
Die intravenöse Gabe von ICAM-1 Oligonukleotiden in einer Dosis von bis zu 2mg/kg reduzierte dosisabhängig gegenüber unbehandelten Tieren signifikant die Zahl rollender (5.7 (2.4) vs. 27.8 (5.3) Zellen / 0.01 mm² Endotheloberfläche) und adhärenter Zellen (XY Zellen (1.1) vs. 14.0 (4.4) / 0.01 mm²), ebenso die intravenöse Gabe von VCAM-1 Oligonukleotiden in einer Dosis von bis zu 8 mg/kg (9.2 (4.4) vs. 27.8 (5.3) rollende Zellen / 0.01 mm² und 0.6 (0.8) vs. 14.0 (4.4) adhärente Zellen / 0.01 mm²). Die subkutane Gabe senkte die Leukozytenadhäsion nicht. Die makroskopische und histologische Entzündung wurde parallel zur Leukozytenadhäsion signifikant reduziert. ICAM-1 Oligonukleotide reduzierten deutlich die endotheliale Expression von ICAM-1, während VCAM-1 Oligonukleotide die endotheliale VCAM-1 Expression reduzierten.

Schlussfolgerungen:
Chimerische ICAM-1 und VCAM-1 2'-O-methoxyethyl Antisense Oligonukleotide reduzieren die Ileitis der Ratte durch Suppression der Leukozytenadhäsion und sind daher potentielle Optionen in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankung.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. E. Rijcken, PD Dr. C. F. Krieglstein, Dr. C. Anthoni, Dr. M. G. Laukötter, Dr. R. Mennigen, Prof. Dr. H. U. Spiegel, Prof. Dr. N. Senninger, Dr. C. F. Bennet, Prof. Dr. G. Schürmann,

Veröffentlichungen:

Rijcken E, Krieglstein CF, Anthoni C, Laukoetter MG, Mennigen R, Spiegel HU, Senninger N, Bennett CF, Schuermann G.

ICAM-1 and VCAM-1 antisense oligonucleotides attenuate in vivo leukocyte adherence and inflammation in rat inflammatory bowel disease

Gut 2002; 51(4): 529-535.