D13-Die Bedeutung der Apoptose von
intestinalen Epithelzellen und mononukleären
Phagozyten bei chronisch entzündlicher Darmerkrankung

Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe und andere Untersuchungen postulieren, daß Apoptose verschiedener Zellpopulationen in der Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine wichtige Rolle spielt. In dem vorliegenden Projekt soll die Apoptose in fixierten Gewebeschnitten von Patienten mit CED mit einem von uns neu entwickelten Antikörper untersucht werden, der spezifisch eine Caspase-gespaltene Form von Cytokeratin-18 erkennt und damit sehr frühe Phasen von Apoptose in Epithelzellen detektiert. Durch die Aktivitätsbestimmung von Caspasen in intestinalen Epithelzellen erhoffen wir uns erstmalig Möglichkeiten der Diagnostik früher Schädigungen epithelialer Strukturelemente bei CED, was möglicherweise wichtige neue Einblicke in die Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen schafft. Zusätzlich sollen neue Apoptose-spezifische Antikörper gegen Caspase-gespaltenes Material der Substrate PARP und Lamin B generiert werden, die Apoptose in anderen Zellpopulationen detektieren. Diese sollen ebenfalls an Geweben von Patienten mit CED getestet werden. Darüberhinaus werden Untersuchungen zur Apoptose in mononukleären Zellen bei CED-Patienten bei Patienten mit aktiver und chronischer Erkrankung durchgeführt. In Voruntersuchungen ermittelte unterschiedliche Apoptoseraten zwischen CED-Patienten und Kontrollen werden auf der Signaltransduktionsebene näher charakterisiert. Offensichtlich stellt die Induktion von Apoptose in mononukleären Zellen ein wichtiges antiinflammatorisches Prinzip von Steroiden und immunregulatorischen Zytokinen dar. Daher sollen die bei steroid-resistenten Krankheitsverläufen möglicherweise vorhandenen anti-apoptotischen Mechanismen in Makrophagen näher untersucht werden. Aus dem unterschiedlichen Apoptoseverhalten beteiligter Makrophagensubpopulationen verschiedener Patientenuntergruppen sind Fortschritte bei der Suche nach neuen Therapieansätzen zu erwarten. Zusätzlich werden die zellulären Interaktionen zwischen Epithelzellen und Monozyten, bei denen die Induktion von Apoptose eine Rolle spielt, bei Patienten mit CED im Kokulturmodell näher charakterisiert.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. H. Bantel, PD Dr. N. Lügering, Dr. T. Kucharzik, Prof. Dr. K. Schulze-Osthoff

Veröffentlichungen:

H. Bantel, P. Ruck, K. Schulze-Osthoff: In situ monitoring of caspase activation in hepatobiliary diseases. Cell Death Diff. (2000)

H. Bantel, C. Berg, M. Vieth, M. Stolte, W. Kruis, W. Domschke, K. Schulze-Osthoff: Mesalazine inhibits activation of transcription factor NFkB in inflamed mucosa of patients with ulcerative colitis. San Diego, AGA Conference 2000