D12-Rolle von TRAIL und seinen Rezeptoren bei der Apoptose von
Keratinozyten im Rahmen kutaner UV- und Entzündungsreaktionen

Im Rahmen von UV-Reaktionen bzw. entzündlichen Dermatosen ist Apoptose von Keratinozyten ein häufiges Phänomen, scheint aber auch eine wichtige Rolle bei der Photokarzinogenese zu spielen. Die der Keratinozytenapopotose zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Es soll untersucht werden, welche Rolle das unlängst entdeckte Protein TRAIL (tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand) dabei spielt. TRAIL, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Superfamilie, induziert Apoptose präferentiell in transformierten Zellen. In Vorexperimenten beobachteten wir, daß normale und transformierte Keratinozyten TRAIL exprimieren, jedoch nur transformierte Keratinozyten auf TRAIL-Stimulation mit Apoptose reagieren, während normale Keratinozyen gegenüber TRAIL resistent sind. Es wurden bisher 4 TRAIL-Rezeptoren kloniert, wobei 2 (TRAIL-R1, -R2) Apoptose induzieren, während TRAIL-R3 und TRAIL-R4 auf Grund von Veränderungen in der zytoplasmatischen Domäne das Todessignal nicht transduzieren. TRAIL-R3 dürfte sogar antiapoptotisch im Sinne eines antagonistischen Rezeptors wirken. Da die differentielle TRAIL-R Expression vermutlich über TRAIL-Sensitivität oder -Resistenz entscheidet, soll die TRAIL-R Expression in Keratinozyten untersucht werden und, ob diese durch Entzündungsmediatoren bzw. UV-Licht beeinflußt wird. Zusätzlich beobachteten wir, daß der Entzündungsmediator Interleukin-1 TRAIL-sensitive Zellen in resistente umwandelt. Aufgrund seiner präferentiellen Zytotoxizität für transformierte Zellen erscheint TRAIL im Hinblick auf den therapeutischen Einatz in der Onkologie besonders interessant. Daher sollen die dieser Resistenzinduktion zugrundeliegenden Mechanismen untersucht werden, insbesondere ob der Effekt von Interleukin-1 über eine Aktivierung des antiapoptotisch wirkenden Transkriptionsfaktors NFB vermittelt wird. Zusätzlich soll die in vivo-Expression von TRAIL und seinen Rezeptoren in normaler und entzündlich veränderter Haut untersucht werden.

Beteiligter Wissenschaftler:

Prof. Dr. T. Schwarz

Veröffentlichungen:

Kothny-Wilkes, D. Kulms, T.A. Luger, M. Kubin, T. Schwarz: Interleukin-1 protects transformed keratinocytes from TRAIL- and CD95- but not from ultraviolet radiation-induced apoptosis. J. Biol. Chem. 274: 28916-28921 (1999)

Kothny-Wilkes G, Kulms D, Luger TA, Kubin M, Schwarz T: Interleukin-1 protects transformed keratinocytes from TRAIL- and CD95- but not from ultraviolet radiation-induced apoptosis. J Biol Chem 274: 15060-15066.