C13-Identifizierung von anti-apoptotischen
Targetgenen des Transkriptionsfaktors NF-kB

Störungen von Apoptose-Prozessen spielen eine wichtige kausale Rolle für die Entstehung von Tumoren und Chemoresistenz. Während Effektorprozesse der Apoptose relativ gut verstanden sind, bleiben intrazelluläre Mechanismen, die eine Resistenz gegenüber Apoptose verursachen, weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Projektantrag sollen Apoptose-Resistenzgene aus subtraktiven cDNA-Banken isoliert werden. Es werden insbesondere neue Targetgene des Transkriptionsfaktors NF-kB gesucht, DER - BASIEREND auf eigenen Vorarbeiten - eine protektive Rolle gegenüber verschiedenen Formen der Apoptose besitzt. Die Kenntnis der Regulation dieser Resistenzgene könnte wichtige Einblicke in Chemoresistenz und Ansatzpunkte einer verbesserten therapeutischen Beeinflussung von Tumoren liefern. Ziel des beantragten Projektes ist es daher:

1. neue Targetgene von NF-kB zu isolieren, deren Genprodukte Apoptose inhibieren,
2. zu untersuchen, welche Apoptose-Prozesse durch NF-kB antagonisiert werden,
3. nachzuweisen, ob NF-kB-Inhibitoren Tumorzellen für Chemotherapeutika sensibilisieren,
4. ein lösliches NF-kB inhibierendes Fusionsprotein zu konstruieren (VP22-IkB), das zellgängig ist, in den Kern wandert und aktiviertes NF-kB von gebundener DNA löst, sowie
5. die Rolle von NF-kB für die Regulation des Zellzyklus zu analysieren.

Beteiligter Wissenschaftler:

Prof. Dr. K. Schulze-Osthoff

Veröffentlichungen:

Ferrari, D., M. Los, P. Vandenabeele, S. Wesselborg, and K. Schulze-Osthoff: Caspases are involved in signaling events leading to DNA fragmentation but not cell lysis during purinoreceptor-mediated cell death. FEBS Lett. 447, 71-75 (1999)

Riehemann, K., B. Behnke, and K. Schulze-Osthoff: Plant extracts from stinging nettle (Urtica dioica), an antirheumatic remedy, inhibit the proinflammatory transcription factor NF-?B. FEBS Lett. 442, 89-94 (1999)

Wesselborg, S., I. Engels, Rossmann, E., Los, M., and K. Schulze-Osthoff: Anticancer drugs induce caspase-8/FLICE activation and apoptosis in the absence of CD95 receptor/ligand interaction. Blood 93, 3053-3063 (1999)

Bantel, H., I. Engels, W. Voelker, K. Schulze-Osthoff, and S. Wesselborg: Mistletoe lectin activates caspases independently of CD95 receptor/ligand interaction and potentiates anticancer drug-induced apoptosis. Cancer Res. 59, 2083-2090 (1999)

Belka, C., Marini, P., Lepple-Wienhues, A., Budach, W., Lang, F., Schulze-Osthoff, K., Gulbins, E., and M. Bamberg: The tyrosine kinase Lck is required for caspase-8 activation and apoptosis in response to ionizing radiation. Oncogene 18, 4983-4992 (1999)

Los, M., Wesselborg, S., and K. Schulze-Osthoff: The role of caspases in development, immunity and apoptotic signal transduction: Lessons from knock-out mice. Immunity 10, 629-639 (1999

Fiebich, B.L., Hofer, T.J., Lieb, K., Huell, M., Butcher, R.D., Schulze-Osthoff, K., and Bauer, J: The non-steroidal anti-inflammatory drug tepoxalin inhibits interleukin-6 and ?1-antichymotrypsin synthesis in astrocytes by preventing degradation of I?B-?. Neuropharmacology 38, 1325-1333 (1999)

Pinton, P., Ferrari, D., Schulze-Osthoff, K., Di Virgilio, F., Pozzan, T. and R. Rizzuto: Reduced loading of intracellular Ca2+ stores in Bcl-2 overexpressing cells. J. Cell Biol., in press (2000)

Stier, S., Totzke, T., Grünewald E., Neuhaus T., Fronhoffs S., Sachinidis A., Vetter H., Schulze-Osthoff, K. and Y. Ko: Identification of syntenin and other TNF-inducible genes in human umbilical arterial endothelial cells by suppression subtractive hybridization. FEBS Lett. 467, 299-304 (2000)

Engels, I.H., Stepczynska, A., Stroh, C., Berg, C., Schwenzer, R., Wajant, H., Jänicke, R.U., Porter, A.G., Belka, C., Gregor, M., Wesselborg, S., and K. Schulze-Osthoff: Caspase-8/FLICE functions as an executioner caspase in anticancer drug-induced apoptosis. submitted (1999)